164990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok illetve savaddiciós sóik előállítására
21 164990 22 //. - 17. példa 4,7 g 7-(a-metil- tio-fenetilidén)- amino- 3-dezacetoxi- cefalosporánsav-0- metil- szulfonil- etil-észtert oldunk 50 ml aceton és 5 ml víz elegy ében. -5 C°-ra lehűtjük és keverés közben 2,3 g fenil-glicil- klorid- sósavas sót és 4,0 g 12 kristályvíz tartalmú dinátrium- foszfátot adunk részletekben 5 óra alatt az oldathoz, majd további 3 óra hosszat keverjük. A reakdóelegyet bepároljuk a maradékhoz 30 ml 1%-os vizes sósav oldatot adunk. Az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A vizes oldatot hűtés közben 2 n nátriumhidroxid hozzáadásával pH 12 értékre állítjuk, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 percig, majd a pH értékét 2 n sósav hozzáadásával 4,5-re állítjuk. Az oldatot 0 C° hőmérsékleten állni hagyjuk. A keletkező kristályokat szűréssel elkülönítjük. 2,3 g termék keletkezik, amelynek jellemzői megegyeznek a más módon előállított 7-fenil-glicil- amino- 3-dezacetoxi- cefalosporánsav jellemzőivel. II. - 18. példa 20 g 7-(D-5'-ftálimido- 5'-metoxi-metilén- oxi-karbonil-1 '-metil- tiopentilidén)- amino- cefalosporánsavmetoxi-metil-észter, 3,2 g kálium-hidrogén- karbonát, 100 ml diklórmetán és 50 ml víz elegyéhez 5,1 g 2-tienil- acetil-kloridnak 20 ml diklór- metánnal készült elegyét adjuk és -5 C°-on keverjük. Az egész elegyet 10 óra hosszat keverjük. A reakció elegyet csökkentett nyomáson beszárítjuk és a maradékot diklór- metánban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük majd a szűrletet beszárítjuk csökkentett nyomás alatt. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Diklór-me tannal eluálunk. ily módon 8,35 g 5-metoxi- metüén-oxi-karbonu-5-ftálimido-tio-valeriánsav- metilésztert kapunk. Diklórmetán- éter 3:1 arányú elegyével ismételten eluálva 113 g 7-(2'-tienil- acetamido)- cefalosporánsavmetoxi-metil-észtert kapunk. Op.: 64-65 C°. Infravörös spektrum (KBr): 1785, 1750,1722,1650, 1535 cm"1 . NMR spektrum (d6-DMSO): 2,00 (3H), 3,41 (3H), 3,60 (2H), 3,75 (2H), 4,88 (2H, q, J=14Hz), 5,10 (lH,d,J=5Hz, 5^5 (2H), 5,74(lH,qJ=5Hzés8Hz) 6,91 (2H, 7,30 (1H), 9,10 (lH,d, J=8Hz). //. - 19. példa 4,4 g 7-(2'-tienil-acetamido> cefalosporánsavmetoxi-metil- észtert 100 ml 0,37 g kénsavat tartalmazó 95%-os vizes acetonban oldunk és két óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk. A maradékot aceton-éter elegyből átkristályosítjuk, amikor 3,72 g (7-(2'- tienil-acetamido)- cefalosporánsavat kapunk. Op.: 150-151 C° (bomlás). //. - 20. példa 5,7 g 7-(o-metil- tiofenetilidén) amino- 3-dezacetoxi- cefalosporánsav- 0- metil- szulfonil«etil- észtert 5 100 ml 90%-os vizes acetonitrilben oldunk és lassan, keverés közben -5 C°-on 2,3 g D-l- ciklohexil- glicilklorid- »ÓMV 20 ml diklór- metánnal készült oldatához adjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 5 óra hosszat keverjük a fenti karülaények 10 között. A reakdóelegyet csökkentett nyomás alatt betöményítjük, majd a tömény oldathoz 50 ml vizet adunk. A vizes elegyet diklór- metánnal extrabiljuk A vizes fázist 2 n vizes nátrium- hidroxid segítségével 12 pH értékre állítjuk. Az oldatot 12 pH értéken 15 tartjuk 5 percig, majd 5,5 pH értéket állítunk be, ami a termék izoelektromos pontja, ily módon 3,42 g 7-(D-l'- ciklohexenil- ghcil-amido)- 3-dezacetoxicefalosporánsavat kapunk. O.p.: 190 C° (bomlás). NMR spektrum (Del D2O-ban): 20 1,6-2,4 (8H, m), 2,28 (3H, s), 3,64 (2H, q (A-B) J=20), 4,76 OH. s). 5,26 (1H, d, J=6), 5,80 (1H, d J=6),6,28(lH,m). Infravörös spektrum (KBr): 1760,1680 cm1 . Analízis: C16 H 2 iN 3 0 4 S2H 2 0 képletre vonatkoz-25 tátva: számított: C:49,59%, H: 6,50%, N: $ 10,84%, talált: C: 50,00%, H: 6,08%, N: 10,79%. 30 //. - 21. példa 3,1 g foszfor- pentakloridot szuszpendálunk 70 ml diklór- metánban, majd 3,4 g piridinnel elgyítjük. Az elegyet -10°C-ra lehűtjük és 7-fenil- acetamido-35 3-dezacetoxi- cefalopsoránsavat és 4,4 g 0-metilszulfonil- etil-észtert adunk hozzá. Az elegyet 1,5 óra hoauat -10 °C-on keverjük, majd 100 ml 9%-os vizes kálium-karbonát oldathoz öntjük, miközben a hőmérsékletet 0°C alatt tartjuk. 40 2,0 g etil- merkaptánt adva az elegyhez a keverést szobahőmérsékleten további 5 óra hosszat folytatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd a terméket 45 éterből átkristályosítjuk. 2,1 g 7-(a-etiltio- fenetilidén)- amino- 3-dezacetoxi- cefalosporánsav- 0-metilszulfonil - etil-észter vegyületet kapunk. Op.: 68°C. Infravörös spektrum: 1762, 1741,1616 cm-1. NMR spektrum/100 MHz: 50 1,23 (3H t), 2,09 (3H, s), 2,90 (2H, q) 2,91 (3H, s), 3,0-3,6 (4H, m) 3,90 (2H q (AB), J = 16), 4,6 (2H, m) 4,87 (1H, d, J = 5), 5,26 (1H, d, J=5), 7,23 (5H). A továbbiakban az II 2/2 példában leírtak szerint 55 eljárva 7-amino- 3-dezacetoJti- cefalosporánsavat kapunk. II. 22. példa 60 Az előbbi példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy etil- merkaptán helyett 2,5 g propil-merkaptánt alkalmazunk. Az előállított 7-(a- propil- tio- fenetilidén)- amino-55 3-dezacetoxi- cefalosporánsav- 0-metil- szulfoniletil-észter az alábbi fizikai, kémiai tulajdonságokkal rendelkezik.
