164990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok illetve savaddiciós sóik előállítására

17 164990 18 (2)301 mg fentiekben (1) előállított 7-D-[N-(/?-metilszulfonil-etoxi-karbonil)- fenil-glicil- amido- 3-dezacetoxi- cefalosporánsav-metil- szulfonil-etil- észtert oldunk 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében kevefés és 10 C°-ra való lehűtés közben, majd 5 cseppenként 1 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A hozzáadás befejeztével az elegyet 30 percig keverjük, majd híg sósavval 7 pH értéket állítunk be. Csökkentett nyomáson a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradék vizes pH-ját híg sósavval 4,5-re 10 állítjuk. Az oldatot 0 C -ra lehűtve ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat, a keletkező kristályokat szűréssel különítjük el. A terméket kis mennyiségű vízzel mossuk, exszikkátorban szárítjuk, amikor 136 mg 7-D-fenil- glicil-amido- 3-dezacetoxi- 15 cefalosporán- savat kapunk. Az infravörös spektrum alapján a termék azonos a más úton előállított 7-D-fenil- glicil- amido- 3-dezacetoxi- cefalosporánsavval. 20 //. - 7. példa 468 mg 7-(a-metil- tio-fenetilidén)- amino- 3-dezacetoxi- cefalosporánsav- /3-metü- szulfonil-etil- észtert és 220 mg p-nitro-feml- acetil-kloridot oldunk 20 ml 25 diklór-metánban, majd 1 ml 1 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. A szerves fázist nátrium -hidrogén- karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen 30 kromatografáljuk, majd etilacetáttal eluáljuk, ily módon 405 mg 7-(p-nitro- fenil-acetamido)- 3-dezacetoxi-cefalosporánsav- ß-metil-szulfonil- etil- észtert kapunk, amit metanolból kristályosítunk át. Op.: 220-222 C°. 35 Infravörös spektrum: (KBr): 3300,1778,1720,1660, 1520 cm-1. NMR (60 MHz) (d6-dimetüszulfoxid) spektrum: 2,10 (3H), 3,00 (3H), 3,50 (4H), 3,72 (2H), 4,52 (2H), 5,06 (IH), 5,06 (IH), 5,61 (IH), 7,54 (2H), 40 8,17 (IH), 9,10 (IH). //. - & példa 45 468 mg 7-(a-metil- tio- fenetilidén)- amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav- /3-metil- szulfonil- etilészter és 230 mg D-fenil- giicil-klorid- hidroklorid elegyéhez 5 ml acetont, majd 0,5 ml vizet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, 50 majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 2 ml vizet adunk, majd 0,5 n nátrium-hidroxid hozzáadásával a pH értékét 12-re állítjuk be. Az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 percig, majd híg sósav hozzáadásával 7 pH értékre 55 állítjuk. Ezt követően kétszer mossuk kloroformmal, hogy a semleges terméket elkülönítsük, majd híg sósavai 4,5 pH értéket állítunk be, és kis térfogatra betöményítjük. A keletkező kristályokat szűréssel elkülönítjük és így 312 mg 7-(D-feiül- glicil-amido)- 60 3-dezacetoxi- cefalosporánsavat kapunk. Infravörös spektrum: 1767,1692,1600 cm-1. //. - 9. példa 65 (1)470 mg 7-[0-(2-tienil> a-metü- tio^etilidén-]- aminocefalosporánsav- metoxi-metil- észtert és 232 g D-kámfor- 10-szulfonsavat 10 ml abszolút etanolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson az oldószert betöményítjük. A maradékhoz 5 ml vizet adunk, az elegyet éterrel kétszer kirázzuk, a vizes fázist nárium- hidrogén- karbonáttal meglúgosítjuk. 10 ml diklór- metánnal háromszor kirázzuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 220 mg 7-amino- cefalosporánsav-metoxi- metil-észíert kapunk, amorf anyag alakjában. Infravörös spektrum: (KBr, nedves eljárás): 3410, 1780,1737 cm-1. NMR spektrum (60 MHz): 1,88 (2H), s), 2,08 (3H, s), 3,50 (5H), 4,37-5,4 (4H,m),5,38(2H,s), (2)70 mg 7-amino- cefalosporánsav- metoxi-metil-észterhez 3,5 ml acetont, 0,25 ml vizet és 7 mg kénsavat adunk. Az elegyet 2 óra alatt 60 C°-on melegítjük vízfürdőn. A keletkező kristályokat szűréssel különítjük el, acetonnal mossuk és szárítjuk és így (35 mgj) 7-amino- cefalosporánsavat kapunk. Op.: 200 C. (bomlás). Infravörös spektrum (KBr): 1804,1743 cm-1. //. - 10. példa 249 mg 7-(D- 5-ftálimido- 5-difenil- meto xi-kar -bonil- 1-metil- tio^entilidén)- amino- cefalosporánsav- difenil-metil- észtert 5 ml etanol, 1 ml diklórmetán és 63,5 mg D-kámfor- 10 -szulfonsav elegyéhez adunk, majd az elegyet 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson a reakcióelegyet betöményítjük. A maradékhoz 5 ml diklórmetánt, 0,5 ml vizet és 25 mg nátriumkarbonátot adunk, majd az elegyet 10 percig keverjük, ezt követően 20 ml diklór-metánt és 5 g vízmentes nátrium- szulfátot adunk az oldathoz, majd 10 percig keverjük. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, a maradékot diklór- metánnal mossuk. A diklórmetános fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten betöményítjük. A maradékot 50 ml éterben oldjuk, majd 10-10 ml 1 n sósav oldattal az oldatot többször kirázzuk. A savas oldatot nátrium- hidrogén- karbonát oldattal meglúgosítjuk és 10—10 ml diklór- metánnal ötször kirázzuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ily módon 116 mg 7-amino- cefalosporánsav- difenil-metilésztert kapunk. Infravörös sepktrum (KBr): 3410, 3350, 1780, 1730, 1631 cm-1. NMR (60 MHz) spektrum: 2,00 (3H, s), 2,01 (2H), 3,46 (2H, q, (A-B), M8,5), 4,86 (4H, m), 6,98 (IH, s), 7,34 (lOH, s). //. - 11. példa 183 mg 7-(D- 5-ftálimido- 5-difenil- metoxikarbonil- 1-metil- tio-pentilidén)- amino- cefalosporánsav-difenil- metil-észtert 4 ml kloroformban oldunk, ezt követően 34 mg fenil-acetil- kloridot és 0,1 ml 2 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd 10 ml diklórmetánt 10 ml vizet és 50 ml nátriumhidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd további 5 9