164990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok illetve savaddiciós sóik előállítására

15 164990 16 II-1. példa 752 mg 7-(a-metil- tio-fenetilidén-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-metil-észter és 510 mg D-kámfor-10-szulfonsav elegy éhez 20 ml metanolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson a metanolt ledesztüláljuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, majd az oldatot nátrium- hidrogénkarbonáttal lugosítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán — éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 353 mg 7-amino-3-dezacetoxi- cefalosporánsav-metfl-észtert kapunk. Op.: 126-128 C°. Infravörös spektrum (KBr): 1770, 1710, 1632 cnrl. NMR (60 MHz) spektrum. 1,82 (2H, s), 2,11 (3H,s), 3,36 (2H), 3,82 (3H. s). 4,72 (1H, d, J=5), 4,93 (1H, d, J=5). II-2. példa (1 >4*>4 mg 7-fenil-tio-acetamido-3- dezacetoxi- cefalosporán-sav 0-metü-szulfonü- etil-észtert, 106 mg nátrium-karbonátot és 1 ml metil-jodidot oldunk 5 ml aceton és 1 ml viz elegyében, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 és fél óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztüláljuk, a maradékot etilacetátta] <*\traháljuk (2)A kivonatot vízzel mossuk és szárítjuk, az oldószert csökkenten nvomas alatt iedeszlüiaijuk. lói mg D-kámfor-10 -szulfonsav 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát adjuk az elegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson az etanolt ledesztüláljuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk keverés és jéggel való hűtés közben, majd 0,5 n-nátrium-hidroxid vizes oldatával a pH értékét 12-re állítjuk. Ezen a pit értéken tartjuk az elegyet 2 percig, majd híg sósavval 7 pH-t állítunk be, kloroformmal kétszer mossuk, majd híg sósavval 3,5 pH-t állítunk be. 5 ml etüétert adunk az elegyhez, majd 30 percen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A képződött kristályokat szűréssel különítjük el, kloroformmal és acetonnal mossuk és exszikkátorban szárítjuk. 121 mg kristályos terméket kapunk. Az anyal.ugot 0 C°-on egy éjjelen át állni hagyjuk, így további 29 mg kristályos terméket kapunk. Infravörös spektrum alapján a termék megegyezik a más utón előállított 7-amino-3-dezacetoxi- cefalosporánsawal. //. - 3. példa 376 mg 7-(oí-metü- tio-fenetüidén)- amino- 3-dezacetoxi-cefalosporánsav-metü-észtert és 190 mg fenoxi-acetü- kloridot oldunk fel 10 ml diklór-metánban, majd ezt követően 1 ml 1 n sósav oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A terméket metanolból átkristályosítjuk, amikor 307 mg 7-fenoxi-acetamido- 3-dezacetoxi-cefalosporánsav-metü- észtert kapunk. Op.: 141-142 C°. Infravörös spektrum (KBr): 1776. 1725, 1670 cnrl. NMR spektrum (60 MHz): 2,14 (3H), 3,15 (1H, J=18), 3,55 (1H, J=18), 3,83 (3H), 4,58 (2H), 5,00 (1H, d, J=5), 5,84 (1H, 5 J=5,9) 6.84-7,55 (6H). //. - 4. példa 10 376 mg 7-(a-metü- tiofenetüidén)- amino- 3-dezacetoxi-cefalosporánsav-metü-észtert és 200 mg p-nitro- benzoil-kloridot oldunk fel 10 ml diklór-metánban, majd 10 ml 0,1 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. 15 A keletkező kristályokat szűrjük és kis mennyiségű diklór-metánnal mossuk. Az eljárás eredményeként 281 mg 7-<p-nitro-benzoU-amido)- 3-dezacetoxi-cefalosporánsav-metüészterét kapjuk. Op.: 263 C°. Infravörös spektrum (KBr): 3260. 1780,1715, 1650, 20 1530cm-l. NMR (60 MHz) spektrum (d6-dimetilszulfoxid): 2.10 (3H), 3,55 (2H), 3.85 (3H). 5,26 (1H), 5,86 (1H), 8,30 (4H). 9,73 (1H). 25 //. - 5 példa 188 mg (7-(a-metil- tiofenetüidén)-amino- 3-dezacetoxi-cefalosporánsav-metil- észtert és 192 mg 30 (D-N-(/3-metü-szulfonü-etoxikarbonü)- fenü-glicü-kloridot oldunk fel 2 ml diklór-metánban, majd 5 ml vizet és 58 mg nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és töményítjük. A maradékot szüikagélen kromatogra-35 faljuk, etüacetáttal eluáljuk, amikor 174 mg 7-(D-N-(/3-metü-szulfonü-etoxi- karbonü)- fenü-gheü-amido)-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-metil- észtert kapunk, amit acetonból kristályosítunk át. Op.: 248-251 C°. Infravörös spektrum: (KBr): 3325,1769,1720,1689, |(,M 1^4^ cnrl. NMR (60 MHz) t d6-dimetüszulfoxid) spektrum: 1,96 (311), 3,02 (3H). 3,39 (4H, m). 3,73 (3H), 4,31 (2H, m), 4.97 (1H, d. J=5), 5,53 (2H,m), 7.3 (5H), 9,01 (1H, d J=9), 10,16 (1H, d, J=8). 45 //. - 6. példa 5f (1)740 mg 7-(a-metü- tio-fenetüidén)- amino- 3-dezacetoxi-cefalosporánsav- (3-metil- szulfonil-észtert és D-[N-(0-metü-szulfonü-etQxi- karbonü))- fenil-glicükloridot oldunk 20 ml diklór-metánban, majd 2 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 55, óra hosszat keverjük. Az elegyet nátrium- hidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk, etüacetáttal eluáljuk, amikor 728 mg 7-[D-N-(/3-metüszulfonü-etoxi- karbonü)- fenü- glicil-amido]-3- dez-60 acetoxi-cefalosporánsav- 0-metü- szulfonil-etü- észtert kapunk. Infravörös spektrum: (KBr): 1778,1727,1695, 1665. 1535 cnrl. NMR spektrum (100 MHz) (d6-dimetüszulfoxid): 6^ 2,04 (3H), 2,97 (6H), 3.40 (6H), 4,42 (4H), 5,13 (1H), d, J=5), 5,46 (2H, m), 7,3 (5H), 7,95 (1H), 9,16 (1H). 8