164981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok és sóik előállítására
3 164981 4 metoxicsoportot jelent, X', X" és X'" halogénatomot, például klór- vagy brómatomot képvisel és R, R^, R2 és Y jelentése a fenti. A (III) általános képletű benzomorfán-származékok kvaternerizálását általában valamely szerves oldószerben valósítjuk meg, például-benzolban, toluolban, xilolban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonban, metiletilketonban, metilizobutilketonban, etilacetátban, hexánban, kloroformban, széntetrakloridban, etilénglikolmonometüéterben, metanolban, etanolban, izopropanolban. A reakciót körülbelül szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, előnyösen melegítés közben. Bázis, például nátríumhidrogénkarbonát vagy káüumkarbonát jelenléte és vízmentes körülmények biztosítása általában jó eredményt hoz. A reakcióterméket a következő lépésben elkülönítés és/vagy tisztítás után vagy anélkül vethetjük alá a lebontásnak a hagyományos módon. A (II) általános képletű kvaterner ammónium-származékok lebontását általában valamely bázis jelenlé tében, valamely közömbös oldószerben és szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen melegítés közben valósítjuk meg. Bázisként előnyösen kálium-terc- butoxidot alkalmazunk. Oldószerként vizes vagy szerves oldószert használunk, különösen előnyös, ha az oldószer tercbutanol. A kívánt terméket elválasztjuk a reakcióelegytől és ismert módon, például átkristályosítással tisztíthatjuk. Az olyan (I) általános képletű 2-dimetilallil-benzomorfán-származékoknak, ahol R2 alkilcsoportot je lent, két sztereoizomerjük van, azaz az (I) általános képletű cisz- 6,7-benzomorfán-származék, ahol R2 a — konfigurációjú és az I általános képletű transz -6,7-benzomorfán-származék, ahol ahol R2 0-konfigurációjú. Ezeket az izomereket ismert módokon választhatjuk el és tisztíthatjuk, így frakcionált kristályosítással, frakcionált desztillációval és oszlopkromatográfiávai. Eljárhatunk úgy is, hoy az egyes izomereket a megfelelő (III) általános képletű cisz vagy transz-benzomorfán-származékokból állítjuk elő azok (IV) általános képletű dimetilallilhalogeniddel végzett kvaternerizálásával és a keletkező (II) általános képletű kvaterner ammónium-vegyületet hasítjuk a fenti módon. Ezenkívül az említett izomerek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így 4 optikai izomer választható el, azaz a H-eisz, (-)-cisz, (+)-transz és (-)transz izomer, ezeket az izomereket a szokásos optikai rezolválási módszerekkel választhatjuk el. Az (I) általános képletű 2-dimetilallil-benzomorfán-származék az alapszerkezetében bázikus nitro génatomot tartalmaz, így különböző szerves vagy szervetlen savakkal savaddiciós sókat képezhet. A szerves és szervetlen savak példái az alábbiak: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, almasav, fumársav, borostyánkősav. gjutaminsav, borkősav. oxáisav. citromsav, tejsav, maleinsav, hidroximaleinsav, gliikolsav, glükonsav, glükuronsav, szadiarinsav, aszkorbinsav, fenilecetsav, benzoesav, p-aminobenzoesav, ftálsav, szalicilsav, antranilsav, p-íudroxi-benzoesav, p-aminoszalicilsav, pikoünsav, 3-hidroxi-2-naftoesav, 3-indolecetsav barbitursav, szulfaminsav, kininsav, tropasav, metán— szulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, hidroxietánszulf onsav, fluorhidrogénsav, sósav, brÓKihidrogénsav, jódhidrogénsav, perklórsav, salétromsav, kénsav, foszforsav stb. A találmány szerinti eljárással előállítható (l) általános képletű 2-dimetílallil-benzomorfán- származékok példái az alábbiak: 2'-hidroxi-2-(3",3"-dimetilaliil)- 5,9-dimetil- 6,7-benzomorfán, 2-(3",3"-dinieíilaliil)- 5,9-dimetil- 6,7-benzomorfán, 2> -hidroxi-2-(3",3"-dimetilallil> 5,9-dietil- 6,7-benzoj r , morfán, 2'-hidroxi-2-(3",3"-dirnetilalia)- 5-metil-9-etil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-(3",3"-dimetilallil)- 5-metil- 6,7-benzomorfán, , 5 2 , -hidroxi-2-(3",3"-dimetÜaUil> 6,7-benzomorfán, 2-(3*^3 "-dimetilallil)- 5-meíil- 6,7-benzomorfán, 2 (3'V3"-dimetüalia> 6,7-benzomorfán, 2> -hidioxi- 2-(3'Ví "'-dimetilallil)- 5-etil- 9-metü- 6,7-benzomorfán. 20 Az (!) általános képletű 2-dimetilallil-benzomoríán-származékok és azok savaddiciós sói értékes fájdalomcsillapítószerek adalékanyag nélkül vagy csak kis mennyiségű adalékanyaggal. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az 2f, alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 7. példa 1,3 g 2'-hidroxi-2-(/3-fenetil)-5,9-dimetil-6,7-f benzomorfán, 1,13 g nátriumhidrogénkarbonát, 1,2 g "•' 3,3-dimetilallilbromid és 30 ml vízmentes aceton elegyét keverés közben 5 órán át forraljuk visszafoíyató hűtő alkalmazásával. A képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel és vízzel mossuk, így Jo 2'-hidroxi-2-(|ß-fenetil)- 5,9-dimetil- 6,7-benzomorfán-3,3-dimetilallilbromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 1 76 HT r° Chomlás) Kitermelés' 91 .0%. IR-spektrum: ^^-fin .3090, 1660,1618,1582, . 4i 1500,1310,1240,760,718,702. 0,1 g kálium 10 ml terc-butanollal készített oldatához keverés közben hozzáadjuk a fenti kvaterner ammónium-só 0,51 g-ját. A keletkező elegyet szobája hőmérsékleten 3 óían keresztül keverjük, majd nitrogénáramban 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vizbe öntjük és sósavval savassá tesszük. A savas oldatot 3:2 arányú n-butanol-benzol-eleggyel extráig háljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket metanoi-aceton- elegyből átkristálvosítva ?'-hidToxi-2C3".3" dimetilallil)- 5,9-dimetü-6,7-benzomorfán-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 242 242,5 L tbomlás). Kitermelés: 93.6%. A télies szintézis kitermelése: 35.2% IR-spektrum:^raffin :3190, 2640, 2490, 1675, 1612,1518,1500,1225. Elemzési eredmények C,, H,,NOCL-re számítva: Számított: C 70,89%, H 8,77>. N 4,35%, Talált: C 70, 54%, H 8,68%, N 430%. 2. példa 1,27 g 2-(j3-ciánetiJ)- 5,9-dimetil- 6,7-benzomorfán, 1,4 g nátriumhidrogénkarbonát, 0,89 g 3,3-dimetil-
