164976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo [3,4-a] benzimidazol-származékok előállítására
164976 és a (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyületek mólaránya 1:2 és 1:100 között változhat. Erre a célra alkalmas savhalogenidek például az acetilklorid, propionilklorid, benzoilklorid vagy acetilbromid. Alkalmas savanhidridek például az 5 ecetsavanhidrid, propionilanhidrid, vajsavanhidrid és benzoesavanhidrid. Olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 alkil- vagy fenilcsoportot és R 5 anilinocsoportot jelent, úgy készülnek, hogy előbb 10 előállítjuk az (I) általános képletű vegyületet, majd az így kapott karbamidszármazékot acilezzük, például egy (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyülettel -ezekben a képletekben R* alkil- vagy fenilcsoportot jelent — egy bázis jelenlétében. 15 Ebben a műveletben ugyanazok az oldószerek, ugyanaz a hőmérséklet és ugyanaz a reakcióidő alkalmazhatók, mint az (I) általános képletű vegyületek előállítása során. Az (I) és a (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyületek mólaránya 1:1 és 20 1:200 között változhat. Olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 és R 5 azonos 14 szénatomos alkoxicsoportokat jelentenek, a (III) képletű l-imino-lH,3H -tiazolo[3,4-a] benzimidazolnak egy 25 (XI) általános képletű halogénszénsavészterrel -ebben a képletben R5 alkoxicsoportot és X klór- vagy brómatomot jelent — való reagáltatásával állíthatók elő. A reakciót a (III) és a (XI) általános képletű vegyület 1:2 és 1:300 közötti mólarányával 0 és 140 30 C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Adott esetben bázisok, például trietilamin vagy piridin, vagy nátriumacetát alkalmazhatók. A (III) képletű l-imino-lH,3H-tiazalo[3,4-a]benzimidazol kiindulási vegyület előállítására a (XIII) 3l képletű benzimidazol-tiociánsavésztert ciklízáljuk. Ebből a célból a (XIII) képletű vegyületet egy protikus oldószerben, például 1-5 szénatomos egyvagy többértékű alkoholban, például metanolban, etanolban, izoamilalkoholban vagy glicerinben, vagy 40 egy aprotikus oldószerben például dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban, acetonitrilben, etilacetátban vagy 2,2' -dimetoxi-dietiléterben (diglymben) oldjuk, és az oldatot 35 és 165 C° közötti hőmérsékleten 1-24 óra hosszat melegítjük. 45 A (III) képletű l-imino-lH3H-tiazolo[3,4-a] benzimidazol közvetlenül is előállítható egy (XIV) általános képletű 2-halogénmetilbenzimídazolból é&e& tiociánsavas sóból alkalmas oldószerekben magasabb hőmérsékleten - ebben a képletben Y klór-, bróm- 50 vagy jódatomot jelent -. A tiociánsav sója alkálifémsó, például nátrium-, kálium- vagy lítiumsó, vagy alkáliföldfémsó, például kalcium-, bárium- vagy magnáziumsó, továbbá ammóniumsó lehet. A fentemlített protikus vagy aprotikus oldószerek 55 előnyösen alkalmazhatók 35 és 100 C° között 10 perc és néhány óra közötti időtartamon át. A tiociánsavas só és a (XIV) általános képletű 2-halogénmetilbenzimidazol 1:1 és 10:1, előnyösen 1:1 és 4:1 közötti mólarányban alkalmazhatók. 60 Az (I) és (II) általános képletű vegyületek fiziológiailag elviselhető savaddiciós sókat alkotnak szervetlen és szerves savakkal. Ezek a savaddiciós sók gyakran jól alkalmazhatók a terméknek a reakcióké- 65 vérekből való kinyerésére olymódon, hogy a sót olyan közegben hozzuk létre, amelyben az oldhatatlan. A sóból a szabad bázis közömbösítéssel, például nátriumhidroxiddal szabadítható fel. A szabad bázisból azután ismét más só hozható létre a megfelelő szerves vagy szervetlen savval. Ilyen savak például a hidrohalogenidek, különösen a hidroklorid és a hidrobromíd, továbbá szulfátok, nitrátok, foszfátok oxalátok, tartarátok, maleátok, fumarátok, embonátok, citrátok, szukcinátok, benzoátok, ászkorbátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok vagy toluolszulfonátok. A találmány szerinti vegyületek élősdiek vagy rágcsálók, különösen Crithidia fasciculata (egy Trypanosoma féreg) ellen használhatók. Szarvasmarhák, disznók, és csirkék tak>< . v"./ában hatóanyagként használva ezeket az élósfV . * irtó vegyületeket 100 kg takarmányra szánuc" ^ '',1-25 mg arányban, előnyösen 5-10 ing arányban alkdlinazzuk. A találmány szerinti vegyületek gyulladás ellen is hatásosak, és helyileg alkalmazhatók kortizonhoz hasonló módon a szem. bőr vagy nyálkahártyák akut gyulladásos vagy aüergikus állapota kezelésére, például szuszpenzió vagy kenőcs alakjában 0,1-2,5 s% hatóanyagtartalommal. Tehenek kezelésére például 1%-os kenőcsöt juttatunk naponta háromszor vagy négyszer a bőire. A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius -fokban adjuk meg. 1. példa 1F«ni»-3-í1H,3H-tiazoio [3,4-a] benzimidazol-1-ilidén)-karfoamid 34 g «l-kioiiiieiii-oenzimidazoi és 60 g ammóiúumtiocianát keverékét 1000 ml metanolban 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot felére bepároljuk, majd jéghidegre hűtjük. A kivált szilárd reakcióterméket szűréssel elválasztjuk, és metanolból átkristályosítva 8,3 g tiszta l-imino-lH,3H-tiazolo[3,4-a] benzimidazolt kapunk. Olvadáspontja 169-170°. 5,7 g így készült l-imino-lH,3H-tiazolo[3,4-a] benzimidazolt, 10 ml fenilizocianátot és 50 ml etilacetátot 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot benzolból kétszer átkristályosítva 4 g cím szerinti terméket kapunk. Ez 160°-on olvad, majd megszilárdul, és 195-197°-on ismét megolvad, összetétel: C16 H 12 N 4 OS számított: C 62,32, H 3,92, N 18,17% talált: 62,20 4,09 17,98 2. példa 1 (p -N itrofenil)-3< 1H ,3H-tiazolo[3,4-a]benzimidazol-1 -iiidén)-karbamid Az 1. példa szerint készült 2,7 g l-imino-lH^H-tiazolo[3,4-a]benzimidazolnak 250 ml etilacetáttal készült oldatához hozzáadjuk 5 g p-nitrofenüizocianátnak 10 ml etilacetáttal készült oldatát. A keveréket 30 percig forraljuk, majd lehűtjük, és a terméket szűréssel elválasztjuk. Piridinből átkristályo-2
