164961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,3- diazaciklo alkeno [2,1-b] -kinazolinon származékok előállítására
164961 3 a megszorítással, hogy az R"\ R"\ és R"5 2 szubsztituensek legalább egyike 1-2 szénatomos alkoxicsoportot jelent vagy tartalmaz, továbbá R"\ és R"5 2 1 —2 szénatomos alkoxicsoportot jelent, ha R"' nem jelent III vagy IV általános képletű csoportot, amikor is ez utóbbi képletekben Y vagy Yt hidroxilcsoportot vagy 1—2 szénatomos alkoxicsoportot jelent —. Az a) eljárásváltozatot célszerűen 20 és 160 C°, például 20 és 140 C°, előnyösen 80 és 120 C° között végezzük. Oldószerként ciklusos étereket, továbbá aromás oldószereket használhatunk, amelyeknél célszerűen visszafolyatási hőmérsékleten dolgozhatunk, például toluolt vagy dioxánt. Az eljárást előnyösen bázis, például nátriumhidroxid vagy nátriumkarbonát jelenlétében végezzük. Az V általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy savaddiciós sóik alakjában használhatjuk, az utóbbi esetben előnyösen a sav semlegesítésére elegendő mennyiségű bázist alkalmazunk. A b) eljárásváltozat ismert gyűrűzárási reakció. Ezt a műveletet a szokásos ciklizálószerekkel, például foszforkloriddal vagy -bromiddal, tionilkloriddal vagy -bromiddal végezhetjük, de előnyösen foszforkloridot vagy célszerűbben tionilkloridot használunk. A reakciót iners szerves oldószerben, például halogén-szénhidrogénben, például metilénkloridban vagy kloroformban, vagy aromás oldószerben, például benzolban vagy piridinben, hajthatjuk végre. Adott esetben a ciklizálószer feleslegét is felhasználhatjuk reakcióközegként. A savmegkötőszerrel való kezelést például szerves bázissal vagy tercier aminnal végezhetjük, előnyösen az esetleg még jelenlevő ciklizálószer eltávolítása után. A c) eljárásváltozatot az alkoxicsoportoknak hidroxilcsoportokká való hidrolizálásának szokásos módszerei szerint végezhetjük, például vizes hidrogénbromid oldattal magasabb hőmérsékleten, pl. 40 és 150 C° között való reakcióval. Az I általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníthetjük, és tisztíthatjuk. A szabad bázisokat szokásos módon átalakíthatjuk savaddiciós sóikká vagy fordítva. Az V általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók (analóg az 1. vagy az 5. példa a) szakaszával). A VII általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy VIII általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R5, R\, R'2 és R 4 a fenti jelentésű - IX általános képletű vegyületekkel -n értéke a fent megadott — reagáltatunk. Az eljárást célszerűen 0 és 120 C°, előnyösen 20 és 80 C° között a IX általános képletű vegyület feleslegével végezzük. A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy metilénkloridban, végezzük. A VII általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A VIII általános képletű vegyületeket X általános képletű vegyületekből — ebben a képletben R', R'i és R'2 a fenti jelentésűek — alkil- vagy benziljodiddal 4 állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen 0 és 100 C ° előnyösen 15 és 60 C° között iners szerves oldószerben, például dioxánban vagy 1—5 szénatomos alkoholban, előnyösen etanolban végezzük. A termékeket ismert 5 módon elkülöníthetjük. A X általános képletű ismert vegyületek az alább a 2. példa a) szakaszában leírt vagy azzal analóg módon készíthetők. Az lek általános képletű ismert vegyületek elő-10 állítási eljárása analóg az a) és b) eljárásváltozatokkal. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületekhez legközelebb álló 10-etil-2,3- dihidro - 10H- imidazo [2,1-b] kinazolin-5-ont Doleschall és munkatársai ismertetik az Acta Chim. 15 Hung. 45, 760 (1965) helyen található közleményükben farmakológiai hatásának megemlítése nélkül. Az I általános képletű vegyületek gyógyszerként használhatók. Elsősorban hörgőtágító hatásuk van, és ezért asztma enyhítésére alkalmasak. Napi adagjuk 20 20—1500 mg, előnyösen 5—750 mg-os részadagokban naponta 2—4 alkalommal vagy retard alakban beadva. Az I általános képletű hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverve, például kapszulák vagy tab-25 letták alakjában alkalmazhatjuk. Az I általános képletű vegyületeket továbbá inhalációs gyógykezelésben is felhasználhatjuk, például permetszórókban, elgőzölögtetőkben vagy aeroszolokban. Az I általános képletű vegyületeket szabad bázis 30 vagy farmakológiailag elviselhető savakkal alkotott savaddiciós sóik alakjában használhatjuk, amelyek aktivitása megfelel a szabad bázisokénak. A sóképzéshez például szervetlen savakat, mint a sósav, vagy szerves savakat, mint a metánszulfonsav, használhatunk. 35 Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R benzil- vagy szubsztituált benzilcsoportot, különösen p-klór-, p-bróm- vagy p-fluorbenzilcsoportot jelent. Ezek közül azok a vegyületek előnyösek, amelyekben R! 40 és R2 hidrogénatomot jelentenek, és ezek közül a vegyületek közül is azok, amelyekben n értéke 1 vagy 2. Mindenekelőtt a 4-halogénbenzil-vegyületek az előnyösek, amelyekben n értéke 1, elsősorban a 10-(4'-fluorbenzil)-2,3-dihidroimidazo [2,l-b]-kina-45 zolin-5(10H)-on. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 10-(4'-Fluorbenzil)-2,3-dihidro-10-H-imidazo [2,1-b] kinazolin-5-on a) eljárásváltozat a) N-(p-Fluorbenzil)-izatinsavanhidrid V általános 55 képletű vegyület) 16,3 g izatinsavanhidridnek 200 ml dimetilacetamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 5,0 g 57%-os nátriumhidrid ásványolajos oldatát. A kapott keveréket 20 percig keverjük, majd 60 hozzáadunk 16 g p-fluorbenzilkloridot és kb. 15 óra 2
