164938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidilidén-, piperidilidén- és hexahidroazepinilidén-karbamid származékok előállítására

5 164938 6 intraperitoneális injekció formájában fiziológiás sőoldatot adunk be, és a vizsgálatot ugyancsak öt napon át folytatjuk. Minden állatot ugyanazon a napszakon és ugyanabban a ketrecben vizsgálunk. A táplálékot (tejet) automatikusan adagoljuk, és a büntető ingert (áramütés) automatikus vezérlésű berendezéssel keltjük. Az állatok reakcióit feljejegyezzük. "B" kisérlet: Az izomernyesztő hatást a G. Chen és B. Bohner [j. Pharmacol, and Expt. Therap. 117, 142 (1956)] által módositott Orloff-módszerrel [Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. 70, 254 (1949)] határozzuk meg, sztrichinnel kiváltott görcsroham gátlásában. A kisérletl egereknek orális dózisban átlagosan körülbelül 25-500 mg/kg hatóanyagot adunk be, és meghatározzuk a sztrichnin-görcskeltő küszöb változását. "C" kisérlet: Az antikonvulzáns hatást. E. A. Swinyard és munkatársai módszerével fj. Pharmacol. iExpt. Therap. 106, 319 /1952/] vizsgáljuk. A vizsgálandó vegyületeket 25-500 mg/kg-os dózisban orálisan adjuk be egereknek, és megfigyeljük a hatóanyagnak a szupramaximális áram bevezetését követő görcsös feszitő rohamra gyakorolt hatását. "D" kisérlet: 10 15 20 25 30 1. tál ilázat Vegyület (példa sz.) Aktiv az alábbi kisérletekben Vegyület (példa sz.) Aktiv az alábbi kisérletekben 1 A 3e B, D 2 D 3f B, D 2a B, D 3g C 3 A 9 B, D 3a B, D 9a B, D 2b A 9b B, D 2c D 9c C 2d B, D 9c C 2c A 8 C 3b B, D 3h B, D 2f B, D 3i B, D 3d C 3j B, D 2g C 3k A 2h B, D 3:i C 3c B, D 10 A 2i A 3m A 2j B, D 11 C 2k B, D 12 C 21 B, D 13 B, D 2m C 15 C 3d D 16 D 5 C 2n C 6 A 3n B, D 7 C 17 B, D 25 B, D 23a C 29c C Viselkedési mód vizsgálatokat végzünk egéren, 35 S. Irwin (Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, 1959, 133. oldal) módszerével. Az egereknek intraperitoneális injekció formájában 10-300 mg/testsuly kg vizsgálandó vegyületet adunk be. Ebben a kísérletben az ataxiát, a motoros ak- 40 tivitáscsökkenést és a felegyenesedési reflex megszüntetését észleljük. Az 1. táblázatban a vizsgált vegyületek CNS-depresszáns hatására vonatkozó adatait közöljük. A táblázatban feltüntettük, hogy a vizsgált vegyüle- 45 tek melyik kísérletben bizonyultak hatásosnak. Megjegyezzük, hogy hasonló hatással rendelkeznek a táblázatban fel nem sorolt (I) általános képletU vegyületek is. Az (I) általános képletU bázisokat gyógyászatilag 50 alkalmazható savakkal, például sósavval, brómhidrogénsavval, jódhidrogénsavval, kénsavval, ecetsavval propionsavval, glikolsavval, tejsavval, oxálsavval, maionsavval, borkősavval, citromsavval, szulfaminsavval, aszkorbinsavval vagy hasonló ve- 55 gyületekkel képezett savaddiciós sóikká alakithatjuk. A sókból a bázist szokásos módszerekkel szabadithatjuk fel. A találmány szerinti eljárással például a 2. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletU vegyülete- 60 ket állithatjuk elő. A találmány szerinti eljárástaz oltalmi kör korlátozása nélkül következő példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a részmennyiségeken sulyrészeket értünk. . 65 2. táblázat Ar Bázis vagy só Op. CL o-metil-fenilbázis 91- 93 m-jód-fenilbázis 144-145 2-etil-6-metil-fenilszulfát•só 243-245 o-izopropil-fenilhidrokloridső 163-165 2-etoxi-fenilbázis 108-110 4-etoxi-fenilbázis 147-148 4-klór-2-trifluormetil-fenilbázis 134-135,5 2,4-diklór-fenilbázis 153-155 5-klór-2-metoxi-fenilbázis 161-163 1. példa l-(l-Metil-2-pirrolidilidén)-3-fenil-karbamid. 4,9 g (0,05 mól) 2-imino-l-metil-pirrolidin vizmentes benzollal készített oldatába keverés közben 5,96 g (0,05 mól) fenilizocianátot csepegtetünk. A beadagolást hőfejlődés kis éri. A reakciöelegyet fél órán át keverjük, majd a kivált szilárd l-(l-metil-2-pirrolidilidén)-3-fenil-karbamidot kiszűrjük. A nyers termék 140-144 C°-on, a metanolból átkristályositott tiszta termék 146-147,5 C°-on olvad. Hozam: 5,7 g (52,5%). 3