164883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új propilén-diamin származékok előállítására

164883 5 6 és/vagy B csoportokat kívánt esetben egymásba átalakíthatjuk. Az átalakítás ismert eljárásokkal történhet, így például amennyiben A és/vagy B jelentése hidrogénatom, acilezőszerekkel, így savanhidridekkel vagy savhalogenidekkel valamilyen savmegkötő, előnyösen tercier amin (trietilamin, piridin) jelenlétében acil-csoportokká alakíthatók. Az ecilezés során inert szerves oldószereket, például benzolt alkalmazhatunk, de az acilezőszer maga* is szolgálhat oldószerként (például ecetsavanhidrid). Hidrogénatomot jelentő A és/vagy B csoportok esetén a hidrogénatomot alkil- vagy fenilalkilhalogenidekkel, alkil-, fenilalkil-szulfátokkal vagy hasonlókkal alakíthatjuk át alkil- vagy fenilalkil-csoportokká. A reakciókat célszerűen szerves oldószer és savmegkötő jelenlétében (például alkálikarbonát, alkálihidrogénkarbonát) hajthatjuk végre, de az alkilezendő bázis is szolgálhat savmegkötőszerként. Oldószerként előnyösen alkoholokat, acetont vagy dimetilformamidot alkalmazhatunk. Ha az (I) általános képletű vegyületekben A és/vagy B jelentése acil-csoport, savas főzéssel hidrogénatomra cserélhető. Savként előnyösen sósavat alkalmazhatunk. A benzil-csoportot szokásos módon végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel alakíthatjuk hidrogénatommá. A fenti módszerekkel előállított (I) általános képletű vegyületekből ismert módszerekkel szerves és szervetlen savakkai, így például sósavval, kénsawal, foszforsawal, borkősawal, tejsavval, citromsawal, borostyánkősawal, maleinsawai, nikotinsawal vagy fumársawal sókat képezhetünk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és nem-toxikus inert, gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd, például tabletta, fumbevonatú tabletta, drazsé, enterosolvens drazsé, pirula, kapszula vagy folyékony, például szuszpenzió, oldat, emulzió, alakban készíthetjük ki. Hordozóanyagként például talkumot, keményítőt, zselatint, vizet, polialkilénglikolokat stb. alkalmazhatunk. A készítmények adott esetben más segédanyagokat, például nedvesítő-, emulgáló- vagy szuszpendálószereket, az ozmósis nyomás változását elősegítő sókat és puffereket, szétesést elősegítő anyagokat és/vagy további gyógyászatilag is hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák: 1. a) 80,5 g N-(3,3-difenilpropil)-propilén-l,3-diamin bázis, 40,2 g fenüaceton és 500 ml benzol oldatát vízleválasztó feltéttel 4 órán át forraljuk, majd a benzol ledesztillálása után a maradékot 500 ml etanolban 10 g 8%-os csontszenes palládiummal 70°C-on 10 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után sósavas etanollal savanyítva jégszekrényben 113 g N-(3,3-difenüpropil)-N'-(l-fenilpropil-2)-propilén-l,3-diamin-dihidrokloridot (la képletet) kapunk. Op.: 236-237 °C. Az la képletű vegyület koronáriatágító hatását in vitro tengerimalac Langendorff szíven Prenylaminnal és Papaverinnel összehasonlítva az alábbi táblázat mutatja: [Langendorff: Pflüg. Arch. 61, 291 (1895)]. Anyag DóKíÁtfolyás Hatás zis sérlefokozódás, időmg tek száma a korábbi átáramlás %-ban tartama la 50 15 51,5+ 6,5 2,7 ±0,5 100 11 54,3 ± 7,3 2,5 ±0,4 500 4 84,5 ±19,3 6,0 ±0,5 Prenylarrrin 50 14 36,4 ± 6,4 2,1 ±0,4 100 10 31,8 ± 6,8 1,6 ±0,4 500 4 * 4> — Papaverin 50 14 21,6 ± 3,7 1,5+0,3 100 11 26,4 ± 3,1 1,4 ±0,2 500 4 57,1 ±12,0 2,7 ±0,6 * Szívgyengítő hatás miatt a készítmény tönkremegy. Az * eredmények szerint az la képletű vegyület mind hatáserősséggben, mind időtartamban az összehasonlító készítményeknél előnyösebbnek bizonyult, 30 ami abban is megmutatkozott, hogy 500 mg dózis esetében a Prenylaminnal szemben nem okozott szívkárosodást. In vivo Nieschulz (1955) szerint la: ED

50=1,92 (1,20-3,07) mg/kg i. v., Prenylamin: ED50=2,55 35 (1,50-4,34) mg/kg i. v. [Nieschulz és mtsai: Arnzneimittelforschung 5 680, 1955] Antiarritmiás hatása Lawson (1968) szerint la: EDS0=25,5 (19,9-32,6) mg/kg s. c, Prenylamin: EDS0

=84,0 (61,7-114,3) mg/kg s. c. [Lawson: J. Pharmacol. 40 Exp. Ther. 160, 22, 1968] Antiadrenalin hatást egéren, adrenalin i. v. halálos (LDi00

) adagjának túlélésén vizsgálva a hatásos adagok la: ED50

=48 (32,2-70,6) mg/kg s. c, Prenylamin EDSO

=21,0 (11,8-37,3) mg/kg S.C. 45 la helyiérzéstelenítő hatása: tengerimalac szaruhártyán [Requier C. R. Hebd. Séances Acad. Sei. 177, 558, 1923] 50%-án hatásos koncentráció: 0,38 (0,31-0,36)%. Prenylamin azonos hatást eredményező koncentrációja 0,2 (0,13-0,32)%. 50 b) 53 g 3-(3,3-difenilpropilamino>propionsavnitrilt 500 ml ammóniás etanolban (0,08 g ammónia/ml) 20 g Raney-Ni katalizátorral 70 C-on 10 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A kihűlt elegyet szűrjük vákuumban bepároljuk, a maradék N-(3,3-difenilpro-55 pil)-propilén-l,3,-diamin súlya 53 g. Éterben oldva sósavas etanollal 20 C-on közel elméleti kitermeléssel keletkezik a dihidroklorid. Op.: 247-248 °C. c) 211,3 g 3,3-difenilpropilaminhoz keverés és hűtés közben hozzáadunk 30 perc alatt 53,1 g 60 akrilsavnitrilt, 5 órán át szobahőmérsékleten, majd 5 órán át vízfürdőn keverjük, majd vákuumban desztilláljuk, így 243 g 195-197° C/0,1 Hgmm-en forró 3,-3,3-difenilpropilamin>propionsavnitrilt kapunk. Op.: 54 C. 65 2. 8,0 g N-(3,3-difenÜpropil)-propilén-l,3-diamin 3