164871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vércukorcsökkentő hatású indol-karbonsavszármazékok előállítására

164871 módon észterezzük, vagy kívánt esetben a karbonsavszármazékokat fiziológiailag elfogadható sókká alakítjuk át. A II általános képletű vegyületeket a legegyszerűbb módon észterkondenzációval, valamely megfele- 5 lően helyettesített o-nitrotoluolból és oxálsavas-dialkilészterből állíthatjuk elő, mely reakcióban kondenzálószerként különösen a káliumalkoholát alkalmas. A feldolgozás változataként a II általános képletű vegyületet, mint észtert (R=rövidszénláncú alkil- 10 csoport) vagy mint szabad savat (R=hidrogénatom) különítjük el. A II általános képletű vegyület nitrocsoportjának redukcióját a legkülönfélébb redukálőszerekkel végezhetjük. A redukcióhoz különösen alkalmasak a 15 fémek, például a cinkpor savas közegben, vagy az alacsonyabb oxidációsfokú fémvegyületek, például a vas(II)-sók alkáliák jelenlétében, előnyösen ammóniaoldatban, továbbá más redukálószerek, például a nátrium ditionit vagy hidrogén katalizátor jelenlé- 20 tében. A III általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon a megfelelően helyettesített fenilhidrazinból és piroszőlősavból, illetőleg észtereiből állítjuk elő, vagy az ugyancsak ismert Japp—Klingemann 25 módszer szerint valamely megfelelően helyettesített anilint diazotáljuk, majd a kapott diazóniumsó-oldatot egy 2-metil-acetecetsavas-alkilészter, vagy 2-oxál-propionsavas-dialkilcszter alkalikus oldatával reagáltatjuk [J. Org. Chem 34, 3002 (1969)]. 30 A III általános képletű hidrazonok gyűrűzárását savval, például halogén-hidrogénsavakkal, kénsawal, szulfonsavakkal és erősen savas ioncserélő gyantákkal, poláris oldószerben, például alkoholban, jégecetben vagy vízben folytatjuk le. A reakcióhoz polifoszfor- 35 savak vagy katalizátorok, mint bórtrifluorid, fémsók, például rézklorid vagy cinkklorid, vagy magasabb hőmérsékleten fémoxidok, például alumíniumoxid is alkalmazható. Fiziológiailag elfogadható sókként különösen az 40 alkáli-, alkáliföldfém- és ammóniumsók, valamint vércukorcsökkentő hatású bázikus vegyületek sói, előnyösen a biguanidinsók jönnek tekintetbe. Ezen sók előállítását az Önmagában ismert módon, például a megfelelő szabad bázisok vagy karbonátok reakció- 45 jávai végezzük. A találmány szerinti vércukorcsökkentő készítményként az összes szokásos, orális és parenterális alkalmazási formák tekintetbe jönnek, mint amilyenek például a tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, 50 oldatok, szuszpenziók, cseppek, kúpok és hasonlók. Ebből a célból a hatóanyagot szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverjük el és ezután a kívánt gyógyszerformává alakítjuk. Szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, 55 talkum, nagydiszperzitású kovasav, nagymolekulájú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek (mint polietilénglikolok). Orális felhasználásra alkalmas 60 készítmények kívánság szerint ízesítő- és édesítőanyagokat is tartalmazhatnak. Injekciós közegként előnyösen a víz alkalmas, mely az injekciós oldatban szokásos hozzátéteket, mint stabilizálószereket, oldást elősegítő anyagokat és/vagy puffert tartalmaz. 65 Ilyen adalékanyagok például az acetát- vagy tartarátpuffer, etanol, komplexképzőszer (mint az etiléndiamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sója), és a viszkozitás szabályozására valamely nagymolekulájú polimer, mint amilyen a folyékony polietilénoxid. A találmány szerinti eljárások új vegyületeit, a vizsgálati módszereket és a gyógyászati készítményeket a következőkben adjuk meg. A találmány szerinti indol-karbonsavak vércukorcsökkentő hatását különböző állatokon, 5-metoxi-indol-2-karbonsawal (MICA) Összehasonlítva vizsgáljuk. A) VIZSGÁLAT Az anyagokat 200-200 g testsúlyú, éheztetett hím Sprague-Dawley-patkányoknak intraperitoneálisan nátriumsó-oldatként adagoljuk. A táblázatban megadjuk a vércukor szignifikáns csökkentéséhez szükséges küszöbdózist és az 5-metoxi-indol-2-karbonsavra vonatkoztatott, számított relatív hatást (MICA=1). Vegyület MICA 3H-benzo[e]indol-2-karbonsav 4-metil-indol-2-karbonsav 4-metoxi-indol-2-karbonsav 4,5-dimetil-indol-2-k^rbonsav 5-metoxi-4-metil-indol-2-karbonsav 4,5-trimetilén-indol-2-karbonsav 4-etil-5-metil-indol-2-karbonsav 4-metoxi-5-metil-indol-2-karbonsav 4-klór-5-metil-indol-2-karbonsav 5-klór-4-metil-indol-2-karbonsav 5-klór-4-metoxi-indol-2-karbonsav 5-fluor-4-metil-indol-2-karbonsav B) VIZSGÁLAT A vegyületeket körülbelül 2 kg testsúlyú, éheztetett, mindkét nemű nyulaknaK intravénásán nátriumsó-oldatként adagoljuk. A t "blázatban megadjuk a vércukor szignifikáns csökkentéséhez szükséges küszöbdózist és az 5-metoxi-indol-2-karbonsavra vonatkoztatott, számított relatív hatást (MICA=1). Kü- Relaszöb- tív dózis hatás; mg/kg KüRelaszöbtív dózis hatás mg/kg 25 1 20 1,25 5 5 10 2,5 5 5 10-20 kb.2 20 1,25 20 1,25 20 1,25 20 1,25 5 5 20 1,25 10 2,5 Vegyület 1 MICA 50 3H-benzo[e]indol-2-karbonsav 25 2 4-metil-indol-2-karbonsav 20 2,5 4-metoxi-indol-2-karbonsav 10 5 4,5-dimetil-indol-2-karbonsav 20-25 2-2,5 5-metoxi-4-metil-indol-2-karbonsav 20 2,5 4,5-trimetilén-indol-2-karbonsav 40 1,25 4-klór-5-metil-indol-2-karbonsav 30 1,7