164871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vércukorcsökkentő hatású indol-karbonsavszármazékok előállítására
164871 4-klór-5-metoxi-indol-2-karbonsav 5-klór-4-metil-indol-2-kar bonsav C) VIZSGÁLAT 40 20 1,25 2,5 A vegyületeket legfeljebb 400 g testsúlyú, éheztetett hím tengerimalacoknak intraperitoneálisan nátriumsó-oldatként adagoljuk. A táblázatban megadjuk a vércukor szignifikáns csökkentéséhez szükséges küszöbdózist és az 5-metoxi-indol-2-karbonsavra vonatkoztatott, számított relatív hatást (MICA=1). Vegyület MICA 3H-benzo[e ]indol-2-karbonsav 4-metil-indol-2-kar bonsav 4-metoxi-indol-2-karbonsav 4,5-dimetil-indol-2-karbonsav 4,5-trimetilén-indol-2-karbonsav 4,5-tetrametilén-indol-2-karbonsav 5-metoxi-4-metil-indol-2-karbonsav 4-klór- 5-metil-indol-2-karbonsav 4-klór-5-metoxi-indol-2-karbonsav 5-klór-4-metü-indol-2-karbonsav D) VIZSGÁLAT Legalább 20 g testsúlyú nőstény, alloxán-diabetikus egerekbe, melyek átlagos éheztetéses vércukorszintje 500 mg%, a vegyületeket nátriumsó formájában, 25 mg/kg dózisban intraperitoneálisan fecskendezzük be. A vércukrot az alkalmazás után 0, 2 és 4 órával vizsgáljuk, melyhez 0,1 ml vért veszünk és a glükóztartalmat hexokináz-módszer szerint, hemolizát-technikával határozzuk meg. A vizsgálati eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze, melyben minden érték 10-20 állatnél mért átlagértéknek felel meg. A táblázat azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyület jellemzően erősebb és hosszantartó hatást mutat, mint az ismert, összehasonlításként alkalmazott 5-metoxi-indol-2-karbonsav(MICA). Vércukorszint mg%-ban és a kontrol (K) %-a KüRelaszöbtív dózis hatás mg/kg 75 1 40 kb. 2 30 2,5 60 kb. 1,2 30 2,5 40 kb. 2 40 kb. 2 30 2,5 30 2,5 20 kb.4 50 1,5 0 2 4 í K% mg% K% mg% K% Idő órában 5-metoxi-indol-karbonsav (MICA) 500 100 310 76 315 97 4,5-dimetil-indol-2--karbonsav 500 100 165 40 260 80 Kontroll 500 410 - 325 -10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 /. példa 4,5-Dimetil-indol-2-karbonsav Keverővel, csepegtető tölcsérrel és kalciumkloridos csővel ellátott visszafolyató hűtővel felszerelt 1 literes háromnyakú lombikba 500 ml abszolút étert és 9,5 g — mintegy borsó nagyságúra aprított — káliumot adagolunk. Ezután 36 g etanolt olyan sebességgel csepegtetünk hozzá, hogy az éter csak gyengén forrjon. Ezt követően a reagenskeveréket addig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, míg a kálium teljesen feloldódott, majd szobahőmérsékleten 38 g oxálsavas-dietilésztert és további 15 perc múlva 20 g 2,3,4-trimetil-nitrobenzolt adagolunk be és a rendszert további 3 órán keresztül keverjük. A reagenskeveréket két napig állni hagyjuk, majd a keletkezett kristálypépet leszűrjük, vízben oldjuk, az oldatot éterrel kirázzuk és ezután a vizes fázist megsavanyítjuk. A kicsapott 3-(2,3-dimetil-6-nitrofenil)-piroszőlősavat toluollal és metilénkloriddal forralva tisztítjuk. Kitermelés: 20 g, az elméleti 73%-a, olvadáspont 144-146 °C. A kapott sav további műveletek céljára megfelelő tisztaságú, toluolból átkristályosítva 151-153 °C-on olvad. 19,3 g 3-{2,3-dimetil-6-nitrofenil)-piroszőlősavat 400 ml etanolban oldunk és palládium-csontszénkatalizátorral szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. 6,11 hidrogén felvétele után a katalizátortól a reakcióelegyet leszűrjük, szárazra pároljuk, majd a maradékból káliumhiidroxiddal előállítjuk a káliumsót, melyet kevés vízből átkristályosítunk. Ezután a kapott sót sok vízben oldva és sósavval megsavanyítva, tiszta 4,5-dimetil-indol-2-karbonsavat kapunk 57%-os elméleti kitermeléssel, olvadáspont: 248 C (bomlik). Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is. 4-Metoxir5-metil-indol-2-karbonsav etilacetátból átkristályosítva, olvadáspont: 222-224 °C (bomlik). Az előállítás 2,6-dimetil-3-nitro-anizolból (forráspont 94-98 °C/0,4 mm) kiindulva 3{2-metoxi-3-metil-6-nitrofenil)-piroszőlősavból (olvadáspont: 140-142 °C) történik. 4,5-Dimetoxi-indol-2-karbonsav etanol—víz elegyből átkristályosítva 245—247 °C-on bomlás közben olvad. Az előállítás 3-(2,3-dimetoxi-6-nitrofeml)-piroszőlősavon (olvadáspont 131-133 °C) keresztül történik. 4-Etil-5-metil-indol-2-karbonsav etanol-víz elegyből átkristályosítva 244-246 °C-on bomlás közben olvad. Az előállítás 3-etil-2,4-dimetil-nitrobenzolból (forráspont 141-145 °C/11 mm) kiindulva 3Q -{2-etil-3-metil-6-nitrofenil)-piroszőlősavból (135 °C-on bomlás közben olvad) történik. 4-Butoxi-5-metil-indol-2-karbonsav olvadáspont: 149-150 °C. Az előállítás 3-butoxi-2,4-dimetil-nitrobenzolból 3
