164864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan alkalmazható vastartalmú készítmény előállítására

15 majd a vastartalmú komplexet kicsapjuk, és a csapadékot tisztítjuk és száritjuk. A vas (III)-só és a polimer reagáltatását olyan pH értéknél végezzük, amelyet a reakció végén alkálibázis hozzáadásával 10-14 értékre növelünk. 5 A találmány felöleli a fent leirt módon kapott száraz vastartalmú készítmény vizes oldatát tartalmazó folyékony vastartalmú készitmények előállítását is. Az ilyen készitmények könnyen oldhatók fiziológiai pH értékeknél, és elég állandók ahhoz, 10 hogy az oldatot autoklávban lehessen sterilizálni. A vasnak háromértékü alakban kell lennie, mert a vas(II)-vegyUletek nem elég állandók. Alkalmas vas(III)-vegyületek a vas(III)-klorid (ez előnyös), továbbá a vas(III)-nitrát, -szulfát és -acetát, to- 15 vábbá kettős sók, például a vas(III)-ammónium- szulfát. A száraz készitmények 5-40%, előnyösen 20-36% vasat, az injekciós oldatok ml-ként 5-100 mg, előnyösen 50 mg vasat tartalmazhatnak. Általában 20 kívánatos, hogy az injekciós oldat vastartalma minél nagyobb legyen, hogy az injekció térfogata kicsi lehessen. Bizonyos esetekben azonban kevésbé koncentrált készitmények lehetnek alkalmasak. A vaskészitményekben stabilizálószerként hasz- 25 nált polimer előnyösen ugy készül, hogy a leírásban már közölt módon legalább egy hidroxikarbonsavat, nevezetesen arabonsavat, glukonsavat vagy glukoheptonsavat vagy sóikat vagy laktonjaikat, legalább egy többértékü alkoholt, nevezetesen glice- 30 rint, poliglicerineket, tetritet, pentitet, hexitet vagy heptitet vagy ilyen alkoholoknak 1-5 szénatomos alkilcsoportokkal részben éterezett vagy 1-5 szénatomos hidroxialkilcsoportokkal részben éterezett származékait és legalább egy, az I általános 35 képletben szemléltetett polimerizálőszert reagáltatunk. Az előnyös polimer glukonsavból, szorbitból és epiklőrhidrinből készül. A száraz vaskészitmény ugy állitható elő, hogy a fent leirt módon készült polimert vizes oldatban 40 egy vizben oldható vas(III)-vegyülettel, előnyösen vas(III)-kloriddal reagáltatjuk, majd az igy kapott vastartalmú komplexet kicsapjuk, a csapadékot tisztitjuk, és kivánság esetén száritjuk. A reakciókeverék pH-ját ugy szabályozzuk, hogy a reakció 45 végén 10-14 legyen. A reakcióban használt polimer mennyisége 1-15 g, előnyösen 3-6 g lehet szárazanyagban 1 g vasra számitva a felhasznált polimertől függően. A reakcióelegy hőmérséklete 0-100 C° a reakciókörülményektől függően. Az alább 50 ismertetendő első megoldásban a reakcióelegy hőmérséklete előnyösen kb. 80 C°. A savas reakciókeverék pH-ját reakció közben fokozatosan 10-14-re növeljük. Alkálibázisként előnyösen nátriumhidroxid használható. A vaskomplexnek a reakció- 55 oldatból való kicsapására a komplexet nem oldó folyadékot alkalmazunk. Ez előnyösen etanol lehet. Ha a vaskomplex oldatát rögtön felhasználjuk, akkor a komplexet nem csapjuk ki a végső oldás után. 60 Vizben könnyen oldható vas(III)-vegyületek mellett vizben nehezen vagy nagyon nehezen oldható vas (III)-vegyületek is használhatók, például frissen készült vashidroxid, vaskarbonát vagy vasiaktát; A csapadék tisztítására az ujraoldás célszerűen 65 16 ugy végezhető, hogy a csapadékot kb. 40C°-oh desztillált vízhez adjuk. A hőmérsékletet ezután 80C°-ra emeljük, és egy ideig azon tartjuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és a pH-ját alkalmas savval, például' sósavval beállitjuk 5,5 és 10, előnyösen 6 és 8 közé. Az eljárás egyik változatában a száraz vaskészitmény előállítására elkészítjük a polimer lúgos vizes oldatát, és adott esetben tejsavat adunk hozzá. A tejsav mennyisége 1 g vasra legfeljebb 10 g lehet. Ezután a keveréket 80C°-ra melegítjük, és váltakozva hozzáadagoljuk a vas(III)-vegyületet vizes oldatban, és az alkálibázist vizes oldatban. Ily módon a reakciókeverék pH-ját állandóan lúgosán tartjuk. A polimert szárazanyagban 1 g vasra számítva 1-15 g mennyiségben adjuk hozzá. Előnyösen szárazanyagra számitva 1 g vasra 3-6 g polimert használunk. Ezután a reakciókeveréket egy ideig állni hagyjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A képződött vaskomplexet kicsapjuk a komplexet nem oldó folyadékkal, előnyösen etanollal. A képződött csapadékot elválasztjuk, és vizben való Ismételt oldással, kicsapással és mosással tisztitjuk, és végül száritjuk. Az eljárás egy másik változatában a száraz vaskészitmény előállítására elkészítünk egy vizes polimer oldatot, és a felhasználandó összes vas(III)-sót hozzáadjuk. Ebben az első vizes oldatban 1 g vasra 1-15 g polimert használunk. Az előnyös arány 1 g vasra 3-6 g polimer. Az igy kapott savas oldathoz célszerűen nem adunk tejsavat, hanem alkálibázist adunk hozzá alkalmas hőmérsékleten, 0 és 60 C° között. Az összes alkálibázis hozzáadása után a reakcióelegy hőmérsékletét 80C°-ra emeljük, egy ideig azon tartjuk, majd 25C°-ra csökkentjük. Ezután a vaskomplexet az előbb leirt módon kicsapással és ujraoldással feldolgozzuk, azzal a különbséggel, hogy célszerűen minden ujraoldás előtt némi további polimert adunk hozzá lúgos vizes oldatban. Például ha két kícsapást és ujraoldást végzUnk, az eredetileg hozzáadott polimer mennyiség negyedrésze adható hozzá minden ujraoldás előtt. A száraz vaskészitmény injekciós oldatának előállítására a száraz vaskészitményt vizben oldjuk, és az oldatot autoklávban sterilizáljuk. A száraz vaskészitményt keverés közben részletekben desztillált vízhez adjuk kb. 80C°-on. Amikor minden száraz vaskészitményt hozzáadtunk, a hőmérsékler tet még egy ideig 80 C°-on tartjuk, például 50 percig, majd az oldatot 25C°-ra hűtjük, adott esetben desztillált vizzel hígítjuk, szűrjük, és palackokba töltjük, amelyeket autoklávban 120C°-on 20 percig sterilizálunk. Egy igy kapott jellegzetes készítmény milliliterenként 50 mg vasat tartalmaz. Mint a következő példákból kitűnik, a sterilizált injekciós oldatok alakjában levő vaskészitmény házinyulakban vizsgálva jól reszorbeálódik, és a vas kiválasztása lassú, gyakran kevesebb, mint 15% 24 órával a beadás után. Az injektálható vaskészitmény akut intraperitoneális toxicitását egéren testsúly-kilogrammonként 300-500 mg-nak találtuk. Ezzel szemben "Jectofer" akut intraperitoneális toxicitása egéren, ugyanazon az egértörzsön vizsgálva, testsulykilogrammonként kb. 50 mg.