164860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-piperazinil- 10H- tieno [3,2-c] [1]-benzazepin-származékok előállítására

5 164860 6 vegyületeknek, amelyek képletében X halogénatomot jelent, ammóniával vagy kevés szénatomos monovagy dialkilaminokkal való reagáltatásával olyan (II) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek képletében X aminocsoportot jelent, és ez adott 5 esetben mono- vagy dialkilezve lehet. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X adott esetben mono- vagy dialkilezett aminocsoporttól, halogénatomtól, alkoxicsoporttól, szulfhidril- vagy alkiltiocsoporttól eltérő 1Q jelentésű, ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületeket például a (VI) általános képletű vegyületeknek - ebben a képletben R, a fenti jelentésű - foszforoxiklorid és foszforpentoxid vagy előnyösen polifoszforsav jelen- , ,létében való gyűrűzárásával állítjuk elő. A (VI) általános képletű vegyületeket például a (VII) általános képletű vegyületeknek - ebben a képletben R, a fenti jelentésű - foszgénnel való reagáltatásával állítjuk elő. ->0 A (VII) általános képletű vegyületeket például a (VIII) általános képletű vegyületek - ebben a képletben Rj a fenti jelentésű - redukciójával állítjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók. ls=i A találmány szerinti b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy (VII) általános képletű vegyületeket foszgénnel vagy tiofoszgénnel reagáltatunk, és a kapott izocianátot í0 vagy izotiocianátot piperazinnal vagy valamely (III) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatjuk. A találmány szerint előállított (I) általános képletű új vegyületek szobahőmérsékleten szilárd, adott esetben kristályos bázikus vegyületek, amelyek ^ alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal savaddiciós sóikká alakíthatók át. Szerves savként például toluolszulfonsavat. maionsavat, borostyánkősavat, almasavat, maleinsavat, borkősavat stb., szervetlen savként hidrogénhalogenideket, kénsavat, salétrom- 4Q savat és foszforsavat stb. használunk. A technika állásának az 1695 730 számú NSZK koz/étételi iratban közöltek tekinthetők. Az abban ismertetett 4-(piperazinil-l)- tieno [2,3-b| [1,5] benzotiazepinekkel szemben a találmány szerinti 4& eljárássá! előállítható új vegyületeknek előnyösebb farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és különösen a vázban szubsztituálatlan vegyületek jelentős hatást gyakorolnak az alvásra. A találmány szerint előállított (I) általános képletű )() új vegyületeknek kedvező farmakodinamikus tulajdonságaik vannak. Egereken az (I) általános képletű vegyületek 0,5-5 mg perorális adagja a futóaktivitást erősen gátolja [meghatározva Caviezel és Baillod módszerével; Pharm. Acta Helv. 3JL 465-484 (1958)],.j5 és nyulakon 0,5-5 mg/kg intravénás adagja gátolja az elektroenkefalográfiás ébresztési reakciót [meghatározva Stille és munkatársai módszerével; Int. J. Neuropharmacology 4, 375-391 (1965)). A magban szubsztituálatlan vegyületek jelentős hatást gyako- n(J rolnak az alvásra, és észrevehetően növelik a mélyalvási fázist [meghatározva Stille és munkatársai módszerével; Psychopharmacologia (nyomás alatt)] A fent említett hatások alapján kitűnik, hogy az (I) általános képletű új vegyületeket antipszichoti- ,.£ kumként, nyugtatóként, altatóként vagy izomrelaxánsként használhatjuk. Az alkalmazható adag a használt vegyülettől, a beadás módjától és a kezelendő állapottól függ. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el állatokon az (I) általános képletű vegyületek 0,25-10 mg/kg testsúly adagjával. Nagyobb emlősállatok napi adagja 5-100 mg, antipszichotikumként való alkalmazás esetén 500 mg-ig is terjedhet. Ezeket az adagokat naponta 1—5 alkalommal kisebb részadagokban vagy retard formában adhatjuk be. Egy egységadag, például perorális beadásra alkalmas tabletta. 5-100 mg hatóanyagot tartalmazhat alkalmas farmakológiailag közömbös segédanyagok, például tejcukor, kukorickeményítő, talkum, magnéziumsztearát stb. mellett. Az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóik alakjában is alkalmazhatjuk, ezek hatása azonos a szabad bázisokéval. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik beadását perorálisan tabletták, granulátumok, kapszulák vagy drazsék alakjában vagy parenterálisan injekciós oldatok alakjában végezhetjük. Például egy tabletta 10 mg 4-(4-metil- 1-piperazinil)- 10H-tieno |3,2-c] [1] benzazepint, 70 mg tejcukrot, 5 mg kukoricakeményítőt, 5 mg talkumot és 0,1 mg magnéziumsztearátot tartalmaz. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati alkalmazását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, a szobahőmérséklet 20 és 30 C° közötti hőmérsékletet jelent, és a szokásos vákuum mértéke, ha mást nem adunk meg, 8 és 20 Torr között van. /. példa 4-(4-Metil-1-piperazinil) -10H-tieno [3,2-c| [1] benzazepm 4,0 g 2-| 2-(4-nietil-l-pipeiaziíiiij- kaiüonanuüu-benzil|- tiofént 25 ml foszforoxikloriddal 18 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A kétfázisú reakciókeveréket vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékhoz jeges vizet és ammóniát adunk, majd éterrel kirázzuk. Az éteres fázist 2 ízben vízzel mossuk, majd a bázikus részeket n ecetsavval végzett alapos extrakcióval elválasztjuk, a kivonatból tömény ammóniával felszabadítjuk, és éterben oldjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, majd a bázikus részeket n ecetsavval végzett alapos exfrakcióval elválasztjuk, a kivonatból tömény ammóniával felszabadítjuk, és éterben oldjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, alumíniumoxidon szűrjük és bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből átknstályosítva 4-(4-metil- 1-piperazinil)-10H-tieno |3.2-c] [1] benzazepint kapunk színtelen szemcsék alakjában. Olvadáspontja 145-147 °. Kitermelés: 45%. A kiindulási anyagként használt 2-[ 2-(4-metil-1-piperazinil)- karbonamido-benzil]- tiofént a következő módon állítjuk elő: 14,8 g 2-(2-amuio-fenü)- tienont, 23,8 g szilárd káliumhidroxidot és 19,6 g hidrazinhidrátot 180 ml dietilénglikolban 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 3 ízben vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepárol-3