164849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi- 20-OXO-pregnán-származékok előállítására

5 164849 6 17a-formiloxi-l 9-nor-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 195-197 C° 2. példa e 8,5 17 a-formiloxi-19-nor-4-pregnén-3,20-diont 200 ml metanollal és 5 ml koncentrált sósavval 5 perc alatt forrásig melegítünk. Ezután a keveréket lehűtjük, vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük 1Q és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel és metilénkloriddal felvesszük, a metilénkloridos fázist vákuumban betöményítjük és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 7,6 g 17a-hidroxi-19-nor -4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 15 199-201° C. 3. példa 20 16,0 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet nitrogéngáz -atmoszférában és hűtés közben 42,5 ml hexametilfoszforsavtriamiddal és 50 ml hangyasawal keverünk össze. A keveréket 0°C-ra lehűtjük 10,0 g 25 b is z -(3-oxo-l 7a-etinil-4-ösztrén-l 7/3-il)-szulfittal és 1,6 g higany acetáttal keverjük össze, és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket 2 liter jeges vízbe „ öntjük, mely 2 g nátriumszulfidot és 80 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmaz, benzollal extraháljuk, a benzolos fázist leszűrjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml metanollal felvesszük, 0,5 ml tömény 35 sósavval összekeverjük, 5 perc alatt forrásig melegítjük és 200 ml jeges vízbe öntjük. A keveréket több órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kicsapódó terméket leszűrjük, 15 ml metanollal digeráljuk és így 7,5 g 17a-hidroxi-19- nor-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 202-204 °C. 4. példa 45 3,15 g bisz-(3-oxo-17a- etinil-4-ösztrén-170-il)-szulfitot 100 ml dimetilformamiddal 15 ml hangyasawal, 5 g higany(II)-acetáttal és 10 g fenüizocianáttal keverünk össze és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a reakciókeveréket 1 liter jeges vízbe öntjük, mely 1 g nátriumszulfidot és 40 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmaz, majd benzollal extraháljuk, a benzolos fázist vízzel mossuk, nát- 55 riumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével tisztítjuk és így 1,7 g 17a-formiloxi-19-nor- 4-pregnén-3,20-diont kapunk, „ melynek olvadáspontja 195-197°C. 5. példa 65 100 ml ecetsavanhidrid, 300 ml abszolút dimetilformamid és 30 ml hangyasavból álló keveréket + 10°C-ra lehűtünk, 6,3 g bisz-(3-oxo-17a-etinil-4-ösztrén-17/3-il)-szulfittaL és 5,0 g higany(LQ -acetáttal 70 összekeverjük és három óra hosszát +10 C-ón kever-* jük. A feakciókeveréket, az 1 .példa b) pontjában leírt módon, feldolgozzuk és így 3,4 g 17a-formÜoxi-19- -76 nor-*-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 193-197°C. 6. példa 100 ml ecetsav, 300 ml abszolút dimetilformamid és 30 ml ecetsavanhidrid keverékét +10°C-ra lehűljük, 6,3 g bisz<3-oxo-17a-etinil-4-ösztren-17ß-il>szulfittai és 5,0 g higany (II>acetáttal keverjük össze, és 3 óra hosszát +10 C-on keverjük. A reakciókeveréket, az 1. példa b) pontjában leírt módon, feldolgozzuk és így 2,7 g 17a-acetoxi-19-nor-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspotnja217-220°C. 7. példa 2,0 g bisz-(3-oxo-17a-etinil-4-ösztrén-l 70-11) -szulfitot 2 liter abszolút metanollá, 1,6 g higany(II)-acetáttal és 6 g semleges aktivált alumíniumoxiddal keverjük össze, majd 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A reakciókeveréket ezután 10 ml vízben lévő 1,6 g nátrium-szulfid-oldattal összekeverjük, ecetsavval semlegesítjük és szűrjük. Ezután az oldatot 10 ml 2 n sósavval elegyítjük és vákuumban tovább töményítjük. A maradékot vízzel összekeverjük, metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos extraktumot vízzel mossuk és betöményítjük. A kapott nyersterméket aceton és hexán elegyéből való átkristályosítással tisztítjuk és így 1,6 g 17a-metoxi-19-nor-4-pregnén- 3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 158-160°C. 8. példa A 17 0- hidroxi-17a-etinil-4androszén-3-ont, az 1. példa a) pontjában leírt módon, reagáltatjuk és így bisz -(3-oxo-l 7a-etinil-4-androsztén-l 70-fl)-szulfitot kapunk, melynek olvadáspontja 203-204°C (bomlik). 10 g b i sz-(3 -oxo -17a-etinil-4-androsztén-170-ii)-szulfitot, a 3. példában leírt módon, reagáltatunk és így 7,2 g 17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 208-210°C. 9. példa 170- hidroxi-18-metil-l 7a-etinil-4-androsztén-3-ont az 1. példa a) pontjában leírt módon reagáltatunk és így bisz{3-oxo-18-metU-17a-etinil-4-androsztén-170-il> szulfitot kapunk. 10 g ^bisz(3-oxo-l8-metil-l 7a-etinil4-androsztén-17/3-ü>szulfitot és 1,6 g higany (II) -acetátot 10,0 g diciklohexil-karbodiimid-ből, 50 ml hexametilénforszforsavtriamidból és 60 ml hangyasavból álló keverékhez adunk és 6 órán keresztül keverjük. A reakciókeveréknek a 3. példában leírt módon való feldolgozása után 6,5 g 17a4üdroxi-18-metil-4-pregnén- 3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 229-231 "C. 10. példa 170- hidroxi-18-metil-17o:-etinil-4-ös2trén-3-ont, az 1. példa a) pontjában leírt módon reagáltatunk és így 3