164821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5,6-dihidro-5-(4-metil-piperazino-karboniloxi)-7-oxo-pirrolo [3,4-B]pirazinok előállítására
3 164821 4 Az I általános képletű új vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például desztillációval, átkristályosítással, kromatografálással vagy kémiai módszerekkel, például sóképzéssel, a só átkristályosításával, majd alkalikus közegben történő elbontásával tisztíthatjuk; ezekben a műveletekben a só anionjának természete nem lényeges, egyetlen követelmény, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosítható legyeü. Amikor A és n jelentése lehetővé teszi, a találmány szerinti új vegyületek savakkal savaddiciós sókká alakíthatók. A savaddiciós sók előállítására a találmány szerinti új vegyületeket alkalmas oldószerben a megfelelő savval reagáltatjuk. Szerves oldószerként például alkoholokat, étereket, ketonokat vagy klórozott oldószereket használunk. A keletkezett só adott esetben az oldat bepárlása után kicsapódik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A találmány szerinti új vegyületeknek és savaddiciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen hatásosaknak bizonyultak nyugtatószerekként és gorcsoldószerekként. Állatkísérletek során egereknek 10-100 mg/kg mennyiségben perorálisan beadva a következő próbákban bizonyultak hatásosaknak: Villamos áramütés próba Tedeschi és munkatársai p. Pharmacol. 125, 28 (1959)]szerint végezve; p-Pentetrazol- görcs próba Everett és Richards [J. Pharmacol. 81,402 (1944)] szerint végezve: szupramaximális elektrosokk próba Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol. 106, 319 (1952)] szerint végezve és mozgásképesség- próba Courvoisier [Congres des Médecins Aliénistes et Neurologistes, Tours (1959. június 8-13)] és Jolou (Bull. Sot Pharm. Lille, 2. sz., 1967. január 7. oldal) szerint végezve. A találmány szerinti új vegyületeket orvosi célokra szabad bázisként vagy farmakológiailag elfogadható, vagyis a használatos adagban toxikus savaddiciós sók alakjában lehet alkalmazni. A farmakológiailag elfogadható savaddiciós sók például az ásványi savak sói (hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok) és a szerves savak sói (acetátok, propionátok, szukcinátok, /feenzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolftalinátok, metilén- bisz-0- oxinaftoátok). •-•• A következő példák a találmány gyakorlati végrehajtását korlátozó jelleg nélkül szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 1. példa 2,4 g nátriumhidrid (50% ásványolajjal bevonva) 60 ml vízmetes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 12 g 5-hidroxi-6( 5-klór-2-piridil)- 7-0X0-5,6-dihidro- pirrolo [3,4-b] pirazin 360 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet -10°-on tartjuk. A gázfejlődés megszűnte után a reakciókeverékhez hozzáadjuk 8,1 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin 20 ml vízmentes dimetiformamiddal készült oldatát, majd keverés közben 3 óra alatt 20°-ra hagyjuk melegedni, és utána 1540 ml jeges vízbe öntjük. A kristályosan kiváló terméket szűréssel elválasztjuk, 150 ml vízzel, majd 100 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 13,5 g 140°-on olvadó terméket kapunk. Ezt az anyagot 600 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 250 g kovasavgéllel töltött, 4,2 cm átmérőjű oszlopra visszük, es 3200 ml etilacetáttal, majd 400 ml 19:1 térfogatarányú etilacetát- metanol-eleggyel eluáljuk. Ezeket az eluátumokat kiontjuk. Ezután 800 ml 9:1 térfogat-5 arányú etilacetát-metanol- eleggyel, majd 800 ml 4:1 térfogatarányú etilacetát-metanol-eleggyel eluálunk, az eluátumokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 11,8 g 170 -on olvadó terméket kapunk. Ezt a terméket 190 ml acetonitril és izopropiléter 1:1 10 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 8,3 g 5-(4-metil-piperazino-karboniloxij- 6-(5-klor- 2-piridü-7oxo-5,6-dihidro- pirrolo [3,4-b] pirazint kapunk. Olvadáspontja 178°. 15 Az 5-hidroxi- 6-(5-klór-2-piridil)- 7-oxo-5,6-dihidro-pirrolo [3,4-b] pirazint úgy állítjuk elő, hogy 12 g 6(5 -klór-2-piridil)- 5,7-dioxo-5,6-dihidro- pirrolo[3,4-b] pirazin 120 ml 19:1 térfogatarányú dioxán-víz-eleggyel készült szuszpenziójához erős 20 keverés közben 13°-on hozzáadunk 1,85 g káliumbórhidridet. 6 perces keverés után a reakciókeveréket 600 ml vízbe öntjük, majd 6 ml ecetsavval közömbösítjük. A kristályosan kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd 30 ml vízzel mossuk. 25 Szárítás után 8,5 g 245°-on olvadó terméket kapunk; ezt 80 ml kloroformban szuszpendáljuk, és fél óra hosszat 20u -on keverjük. Az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és 30 ml kloroformmal mossuk. Szárítás után 7,7 g 5-hidroxi-6- (5-klór-2-piridil)-7-30 oxo-5,6-dihidro- pirrolo[3,4-b] pirazint kapunk. Olvadáspontja 242°. A 6-(5-klór- 2-piridil)-5,7-dioxo-5,6- dihidro-pirrolo [3,4-b]pirazint úgy állítjuk elő, hogy 100 g N-(5-klór-2-piridil)-3-karbamoil- pirazin-2-Ícarbonsav 35 500 ml tionilkloriddal készült szuszpenzióját fokozatosan forrásig melegítjük. A gázfejlődés megszűnte után a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a száraz maradékhoz 250 ml étert adunk, és az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk. 40 Szárítás után 91 g 236°-on olvadó terméket kapunk, ezt 910 ml víz és 3800 ml kloroform keverékében szuszpendáljuk, a szuszpenziót 20°-on egy óra hosszat keverjük, és a kevés oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szerves réteget dekantáljuk, 45 nátriumszulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és így 72 g 6-(5-klór-2-piridil)- 5,7-dioxo-5,6-dihidro-pirroío [3,4-b] pirazint kapunk. Olvadáspontja 237°. Az N- (5-klór-2-piridil)-3karbamoil- pirazin-2-kar-50 bonsavat úgy állítjuk elő, hogy 100 g 2-amino-5-klór-piridin és 58,5 g pirazin- 2,3-dikarbonsavanhidrid 1170 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját másfél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldhatatlan részt kiszűrjük, és 350 ml 55 acetonitrillel mossuk. Szárítás után 164 g 165° olvadáspontú terméket kapunk; ezt 350 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 330 ml n sósavval 1 pH-ra megsavanyítjuk, a terméket szűréssel elválasztjuk, és 75 ml vízzel mossuk. Szárítás után 100,9 g 60 N-(-5-klór-2-piridil) -3-karbamoil- pirazin-2-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 222°. A pirazin- 2,3-dikarbonsavanhidrid S. Gabriel és A. Sonn által leírt módszerrel [ Chem. Ber. 40^4850 (1907)] állítható elő. 65 A 2-amino- 5-klór-piridin F. Friedrich és munkatársai [Pharmazie 19, (10), 677 (1964)] szerint állítható elő.
