164781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,5-triszubsztituált oxazolok előállítására
3 164781 4 formamid, víz-kisszénatomszámú alkanolok elegyei, kisszénatomszámú alkanolok, és egyes esetekben víz vagy hexán, a 4. és £ helyzetben levő szubsztituensek természetétől függően. Mint korábban említettük, a találmány szerinti vegyületek figyelemremáltó gyulladásgátló hatássalrendelkeznek. A\ per os adagolásnak megfelelő LD,, -értékek 1/20-1/5 része igen hatásos volt patkányoknál karrageninnel indukált ödémánál. A vegyületeket orálisan 10-200 mg/testsúly kg dózisokban alkalmaztuk és a létrehozott ödéma megfigyelt csökkenési százaléka általában 30-90 között változott. E vegyületek akut toxicitása általában igen kicsi, mivel az LDJ(1 -érték csaknem mindig magasabb 1000 mg/testsúly kg-nál. • E vegyületeknek a gyomor-bélrendszerre gyakorolt ulcerogén hatása sokkal kisebb más, kiterjedten használt gyulladásgátló anyagokénál, mint például fenilbutazon. A következő példák részletesen leírják a találmány szerinti vegyületeket és előállításuk módszereit, anélkül, hogy a találmány e példákra korlátozódna. 1. példa 5-Karbamil-4-metil-2-fenil-oxazol 10g 5-karbetoxi-2-fenil-4- metiloxazol 150 ml abszolút etanollal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 150 ml tömény ammóniumhidroxidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük, majd az etanolt lepárolva 50 ml térfogatra töményítjük be, és. lehűtjük, a képződött csapadékot leszűrjük, mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 3,7 g. Olvadáspont 187-190 C fok. \ 2. példa 4-Karbamil-5-metil-2-feníl-oxazol 200 ml tömény ammóniumhidr oxid hoz cseppenként hozzáadunk 9,4 g 5-metil-2-fenil- 4-oxazol- karbonsavkloridot. Az elegyet erőteljesen keverjük és a hozzáadás alatt a hőmérsékletet 0 C fok körül tartjuk. A> hozzáadás után az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és éjszakán át állni hagyjuk. A\ képződött szilárd anyagot szűrőn összegyűjtjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és metanolból átknstályosítjuk. Kitermelés 6,35 g. Olvadáspont 154-157 C fok (metanolból átkristályosíiva). > 5-5. példa Az 1. példában leírt módszer szerint a következő vegyületeket állí;juk elő: 3) 4-Karbamil- 5-metil-2-(2-tienil)- oxazol 4-karbetoxi-5-metil-2-(2-tienil)- oxazolt ammóniumhidroxiddal reagáltatva. Kitermelés 66%. Olvadáspont 159-161 C fok (metanolból), A 4) 4- Cilohexilkarbamil-5-metil-2-(2- tienil)- oxazol 4-karbetoxi-5-metü-2-(2-íienil)- oxazolt ciklohexilaminnal reagáltatva. Kitermelés 61%. Olvadáspont 128-129 C fok (etiléterből), i 5) 4- Karbamil-5-metil-2-(p-fluorfenil)- oxazol 4-karbetoxi-5-metü-2-(p-fluoTfenil)-oxazolt ammóniumhidroxiddal reagáltatva. Kitermelés 70%. Olvadáspont: 177-180 C fok (etiléterből), i 6-20. példa A 2. példában leírt módszerrel a következő vegyületeket állítjuk elő: 6) 4-Karbamil- 2-(p-klórfenil)-5-metil-oxazol 2-(p-klórfenil)-5-metil-4-oxazolkarbonsavkloridot ammóniumhidroxiddal reagáltatva. Kitermelés 82%. Olvadáspont 199-201 C fok (metanolból), i 7) 2-(p- Klórfenil)-4-etilkarbamil-5-metil-oxazol 2-(p-klórfenil)-5-metil-4- oxazolkarbonsavkloridot etüaminnal reagáltatva. Kitermelés 77%. Olvadáspont 98-100 C fok (etüéterbó'l). \ 8) 2-(p- Klórfenil)-4-ciklohexilkarbamil-5-metil-oxazol 2-(p-klórfenil)-5-metil-4-oxazolkarbonsavkloridot ciklohexilaminnal reagáltatva. Kitermelés 84%. Olvadáspont 150-152 C fok (etiléterből) 9) 4- Karbamil-5-metil-2-(p-toliD- oxazol 5-metü-2-(p-tolil)- 4-oxazolkarbonsavkloridot ammóniumhidroxiddal re-5 agáltatva. Kitermelés 75%. Olvadáspont 169-170 (^(metanolból), i 10 (4- ctilkarbamil-5-metil-2-(p-íolil)- oxazol 5-metü-2-(p-tolil>- 4-oxazolkarbonsavkloridot etüaminnal reagáltatva. Kitermelés 80%. Olvadáspont 99-101 C fok (etüéterbó'l). 10 11) 4- Ciklohexilkarbamil-5-metil-2-(p-tolil)- oxazol 5-metü -2-(p-tolil> 4-oxazolkarbonsavkloridot ciklohexüaminnal reagáltatva. Kitermelés 75%. Olvadáspont 146—149 C fok (etüéterbó'l). i 12), 4->Karbamil -2-ciklohexil-5-metil-oxazol 2-ciklohexü-5-metil-4- oxazolkarbonkloridot ammóniumhidroxiddal reagáltatva. Kitermelés 72%. Olvadáspont 131-133 C fok (etüéterbó'l). i 13) 2-Ciklohexil- 4-etilkarbamil-5-metil-oxazol,2-ciklohexU-5-metü-4-oxazolkarbonsavkloridot etüaminnal reagáltat-20 va. Kitermelés 87%. Forráspont 160°/0,6 Hgmm. > 14) 2-ciklohexil- 4-ciklohexilkarbamil-5-metil-oxazol 2-ciklohexü-5-metü-4-oxazolkarbonsavkloridot ciklohexüaminnal reagáltatva,. Kitermelés 82%. Olvadáspont 52—54 C° (etüéterbó'l). i 15) 4- karbamil-2-(o- fluorfenil)- 5-metil-oxazol " 2-(o-fluorfenü>5-metü-4-oxazolkarbonsavkloridot ammóniumhidroxiddal reagáltatva. Kitermelés 78%. Olvadáspont: 162-164 C° (metanolból) 16) 4- etilkarbamil-2-(o-fluorfenil)- 5-metil-oxazol 2-(o-fluorfenü)- 5-metü-4-oxazolkarbonsavkloridot etüamin-30 nal reagáltatva. Kitermelés 86%. Olvadáspont 53-55 C° (dietüéterből). i 17) 4- ciklohexikarbamil-2-(o-fluorfenil)- 5-metil-oxazol 2-(o-fluorfenü)-5-metü-4-oxazolkarbonsavkloridot ciklohexüaminnal reagáltatva. Kitermelés 78%. Olvadáspont: 69-72 C° (dietüéterből). í ^5 18) 5- ciklohexilkarbamil-4-metil- 2-fenil-oxazol 4-metü-2-fenü-5-oxazolkarbonsavkloridot ciklohexüaminnal reagáltatva. Kitermelés 81%. Olvadáspont: 144-146 C° (dietüéterből). i 19) 4- ciklohexilkarbamil-5-metil-2-(p-fluorfenil)-oxazol, AQ a megfelelő savkloridot és ciklohexilamint reagáltatva. Kitermelés: 85%. Olvadáspont: 117 -119 C°. \ 20) 4- karbamil-5-metil-2-(p-fluorfenil)-oxazol a megfelelő savkloridot és ammóniát reagáltatva. Kitermelés: 79%. Olvadáspont: 179-182 C°. i A fenti példákban leírt eljárás szerint előállítható jeüemző >6 vegyületeket az alábbiakban soroljuk fel, anélkül, hogy a találmányt e vegyületekre kívánnánk korlátozni: 5-Metü-2-fenü-4-n-propü-oxazol 4-Izopropükarbamil-5-metü-2-(p-tolü)-oxazol 4-IzobutÜkarbamü-5-metü-2-fenü-oxazol p-j-, 4-CiklohexÜkarbamü-5-metü-2-fenü-oxazol 4-Karbamü-5-metU-2(m-tolü)-oxazol 4-Karbamü-5-metil-2-(o-tolü)-oxazol 4-Karbamü-5-metü-2-(m-trifluormetüfenü)-oxazol 4-Karbamü-2-(m-klórfenil)-5-metü-oxazol 4-Karbamü-2-(o-fluorferdl)-5-metü-oxazol 55 4-Ciklohexükarbamü-2-(p-fluorfeml)- 5-metü-oxazol 4-Karbamü-2-(o-klórfenü>- 5-metü-oxazol 4-Karbamü-5-metü-2-(p-terc-butüfenü)-oxazol 5-Izobutükarbamü-4-metü-2-fenü-oxazol 5-Karbamü-4- metü-2- (m-trifluormetüfenü)- oxazol R 5-Karbamü-2- (o-fluorfenü)-4-metü-oxazol 5-Ciklohexükarbamü-2-(p-fluorfeml)- 4-metü-oxazol 5-Karbamü-2-(o-klórferul> 4-metü-oxazol 5-karbamü-4- etü-2- (p.tero-butü-feml)- oxazol A kiindulási 4- és 5-karbalkoxioxazol-származékokat Chiaki Tanaka és Norio Saito, Yakuguka Zasshi 82, 136, 65 1962 (Chem, Abs. 68, 3407 d, 1962 és Chem, Abs. 58, 3407 h, 1962) szerint állítjuk elő. Ezen karbalkoxioxazol-származékokból a megfelelő acilhalogenideket szokásos módszerek, 2
