164763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-pirimidin-származékok előállítására
5 164763 6 R Kitermel és % 0.p.: C° etil 93,3 137--138 n-propil 85 108--109 n-amil 91 64 10 4. példa Az (V) képletű vegyületet t kereskedelmi néven ethirimol) a következőképpen állíthatjuk elő: 9,0 g (0,15 mól) jégecetet jégfürdőn lehűtünk. A lehütött 15 jégecethez 6,4 g (0,1 mól) monoetilamin 70%-os vizes oldatát csepegtetjük erős keverés közben. A kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, 5,5 g (0,025 mól) 2-nitroamino-4-rnetil-5-n-butil-6-hidroxi-pirimkiint adunk hozzá és a reakcióelegyet gőzfürdőn 100 C°-ra melegítjük. A halványsárga 20 oldatból a 2-nitroamino-csoport bomlásának előrehaladásával nitrozusgáz buborékok távoznak. A reakciót 7 óra elteltével - a gázfejlődés megszűnésekor abbahagyjuk. Az olajat (mely lehűtéskor megszilárdul) 100 ml vízbe öntjük. A fehér gumiszerű csapadék álláskor megszilárdul. A " terméket szűrjük és acetonból átkristályosítjuk. 4,85 g (95.3%) kívánt terméket kapunk, o.p. 163 0°. A terméket három kristálygenerációban kapjuk, melyek súlya 3,5 g, 1,15 g es 0,2 g. 5. példa Az (V) képletű ethinmolt a következőképpen is előállíthatjuk. A 4. példában az aminsó vizes oldatát alkalmaztuk; a 35 jelen példában az aminsót vízmentes alakban használjuk fel. 4,5 g (0,1 mól) vízmentes etílamint 6 g (0,1 mól) leh ütött jégecethez csepegtetünk; a képződő' só rögtön kikristályosodik 5.5 g (0.025 mól) 2-nitroamino-4- metil-5-n butü-6-hidroxi-pirimidint adunk hozzá és az elegyet gőzfürdőn 100 *" C -on melegítjük; ezen a hőmérsékleten homogén ömledék képződik. A reakciót a nitrózusgőzfejlődés megszűnésekor abbahagyjuk (kb. 7 óra) majd az ömledéket leh útjuk es KM) ml vízzel keverjük. A kiváló fehér gumiszerű csapadék gyorsan megszilárdul, ezt leszűrjük és acetonból átkristályosítjuk. *° Kromatográfiásan tiszta terméket kapunk; a három kristálygeneráció összsúlya 3,95 g (kitermelés 78%) 3,5 g 0,035 g illetve 0,1 g. 50 6. példa Az (V) képletű ethirimolt a következőképpen is előállíthatjuk. 120 g (2,0 mól) jégecetet 90 g (2 mól) vízmentes monoetilaminnak 300 ml éterrel képezett oldatához csepeg- 55 tétjük, miközben az elegyet sósjeges fürdőben -5 C°-ra hűtjük. Az exoterm reakcióban elpárolgó amin kis mennyiségének recirkuláltatása céljából (f.p. 18C°) acetonos-szárazjeges hűtőt alkalmazunk. Az ecetsav teljes mennyiségének hozzáadása után az aminveszteség pótlására 5 ml amint adunk gp hozzá, majd az amin feleslegét és az étert gőzfürdőn eltávolítjuk. Fehér szilárd anyag marad vissza. Az amin-acetát sót 100-105 C°-on megömlesztjük (olajfürdő), majd az ömledékhez keverés közben lassan 113 g (0,5 mól) 2-nitroamino- 4-metil-5-n- butil-6-hidroxi- pirimidint adunk. Oldó- 66 dáskor a 2-nitroamin bomlását nitrogénoxid heves fejlődése kíséri, mely csaknem azonnal megindul. Az ömledéket ezen a hőmérséketen 1 órán át, majd további 1,5 órán át 125-130 C°-on keverjük. A gázfejlődés ekkor megszűnik. 70 A halványsárga ömledéket részletekben (egyszerre kb. 25 ml-t) 1,5 liter ionmentesített vízhez adjuk 40 C°-on, erős keverés közben. Az aminacetát feleslege feloldódik, a 2 monoetilamino-pirimidin szemcsés csapadék alakjában visszamarad, melyet leszűrünk és vizes acetonból átkristályosítjuk. 75 99,9 g (96%) ethirimolt kapunk. O.p.: 162-163 C°. A termék vékonyrétegkromatogrammja egyetlen foltot mutat. 7. példa Ebben a példában különböző 5-alkil- helyettesítőket tartalmazó további 2-etiI-amino- pirimidinek előállítását mutatjuk be. A reakciót a 4 példában ismertetett eljárással analóg módon végezzeük el; a megfelelő 2-nitro-aminopirimidint monoetilamin- acetáttal 125-130 C°-on reagáltatjuk, az aminsó : pirimidin arány 4 : 1. A reakció időtartama 1,5-2 óra. A reakciót a D-reakciósémán tüntetjük fel. A kapott termékeket az alábbi táblázat tartalmazza. R Kitermelés % O. p. : C° CH3 95,7 187-8 C2 H 5 95,8 151-2 n-C3 H 7 93,4 166 n-Cs H n 92,1 144 A kitermelések magasak, bár az első termék feldolgozását vízoldhatósága megnehezíti ;,• Ezért a vizes oldatból a reakcióterméket pH = 5 értéken kloroformmal extraháljuk, majd az oldószer elpárolgatása titán kristályosítjuk. 8. példa A (VIII) képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 108,5 g 2-nitroamino- 4-metil- 5-n-butil-6-hidroxiptrimidint gőzfürdőn 230 g vízmentes n-propilamin-acetáttal reagáltatunk. A hőmérséklet az exoterm reakció révén 130 C°-ra emelkedik. A nitrogénoxid fejlődés. 15 perc elteltével jelentősen lelassul és a reakcióhőmérséklet | toko/atosan 100 C'-ra süllyed. A reakcióelegyet további 5- 5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, mikoris a reakció abbamarad A reakcióelegyet az ethirimolhoz és ^dimethirimolhoz hasonlóan dolgozzuk fel. Kitermelés: 88,0 g (82%). A vekonyrétegkromatogramm egyetlen foltot ad. O.p.: 157-158 C°. 9. példa Az (V) képletű vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk. A 2-nitroamino-vegyület közbenső terméket nem izoláljuk, hanem a reakcióelegyet a nitroguanidin és az észter közötti kondenzáció befejeződése után közvetlenül az etilaminacetát ömledékéhez adjuk. 1,18 g nátriumot 50 ml metanolban oldunk és 3,54 g nitroguanidint adunk hozzá. Az elegyet keverés közben 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 30 perc alatt 8,04 g etilűr-n-butil- acetoacetátot csepegtetünk hozzá. A reakcipelegvet további 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 30 perc alatt 100C*-on 8,5 getilamin-acetát ömledékéhez csepegtetjük. A reakcióelegyet további 1 órán át ezen a hőmérsékleten, majd 1,5 órán át 130 C°-on melegítjük, majd lehűtjük és keverés közben 50 ml toluol és 130 ml 3 n vizes nátriumhidroxid elegyéhez adjuk. A vizes fázist elválasztjuk és szulfonsawal semlegesítjük. A fehér csapadékot leszűrjük, vízzel kétszer mossuk és 100 C°-on szárítjuk. A termék súlya 4,5 g és rétegkromatográfiás meghatározás szerint 90% 2-etilamino-4-metil-5- n-butil-6- hidroxi-pirimidint tartalmaz. A bruttó kitermelés 57%. A kiindulási anyagok előállítását az alábbi példákkal mutatjuk be. 10. példa A (II) képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 0.6 g nátriumot 25 ml metanolban oldunk és az oldathoz 3
