164763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-pirimidin-származékok előállítására
164763 8 2,0 g nitroguanidint és 4,5 g etil-a-n-butil acetoacetátot adunk. Melegítéskor a nitroguanidin gyorsan feloldódik és az oldat halványsárga színt vesz fel. Az oldat 1 óra múlva kissé besűrűsödik és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő 2 órás fonalas után sem változik. A termék kis mintáját vékonyrétegkromatográfiás meghatározásnak vetjük alá; azt találtuk, hogy teljesen a kívánt 2-nitroamino-pirimidinné alakult át. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: a metanolt vákuumban i ledesztilláljuk (oldószerként újra felhasznaiható), majd a kapott narancssárga féligszilárd olajat 50 ml ionmentesített vízben újra oldjuk és az oldatot híg kénsavval pH = 1-2 értékre savanyítjuk. A fehér csapadékot leszűrjük, ionmentesített vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 2,95 g 2-nitroamino-pirimidint kapunk. Kitermelés 67.8% O.p 161 162 C A 10. példában kiindulási anyagként felhasznált nitroguanidint az alábbi kétlépéses eljárassál állíthatjuk elő: a) Diciándiamid átalakítása guanidinnitráttá. 66 g (0,82 mól) alaposan szárított ammoniumnitrátot 110 Cc -ra előmelegítünk, majd 250 ml-es lombikban ugyancsak 110 C°-ra melegített 15,8 g (0,19 mól) diciándiamiddal összekeverjük és a reakcióelegyet olajfürdőn gyorsan 162-165 C°-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt további 15,8 g diciándiamidot adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 165 C° fölé ne emelkedjék. Az elegyet összesen 1 órán át 162-165 C°-on ömlesztjük, majd az anyagot lehűtjük és részben szilárd masszát erőteljesen keverjük az összesülés megakadályozása céljából. A még meleg anyagot 225 ml vízben oldjuk 80 C°-on, a fehér oldhatatlan anyagot kiszűrjük és 1,5 ml tömény salétromsavat adunk hozzá. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük, «a guanidinnitrátot kiszűrjük;^ az anyaglúgok bepárlása útján második és harmadik kristálygenerációt kapunk. A nyersterméket további tisztítás céljából 750 ml forró metanolban oldjuk, a fehér oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet a metanol ledesztülálásával kb. 200 ml-re bepároljuk, majd lassan 0 C°-ra hűtjük. Kitermelés: 71% b) A guanidinnitrát dehidratálása 150 g tömény kénsavat (fajsúly 1,84) -10 C°-ra hűtünk és 50 g-ot külön lombikban félreteszünk. A lehűtött kénsav 100 g-os részletéhez erős keverés közben 35 g guanidinnitrátot adunk és a hőmérsékletet állandó hűtéssel 0 C° alatt tartjuk. A keverést a guanidinnitrát teljes feloldódásáig folytatjuk. Az elegyhez hozzáadjuk a félretett 50 ml g kénsavat, majd a fenti módon kb. 5 perc alatt további 15 g guanidinnitrátot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át 0 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük erős keverés közben. A nitroguanidin azonnal kiválik, jéghideg vízzel mossuk és kemencében 110 C°-on szárítjuk. //. példa A (II) képletű vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk, melynek során az észtert adjuk a nitroguanidinhoz. 34,5 g (1,5 mól) nátriumnak 1 liter metanollal képezett oldatához 104 g (1,0 mól) nitroguanidint adunk és a szuszpenziót 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Fehér amorf por alakjában a guanidin nátriumsója képződik. A szuszpenzióhoz 30 perc alatt keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 233 g (1,2 mól) etil-a- n-butil-acetoacetátot adunk. Hamarosan sárga szín alakul ki és a szilárd anyag nagyrésze oldatba megy. A reakcióelegyet további 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk; vékonyrétegkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy nitroguanidin már csak nyomokban van jelen. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a halványsárga félszilárd maradékot 1 liter ionmentesített vízben újraoldjuk, a fölös mennyiségű észtert és az észter bomlási termékét 100 ml diklórmetánnal extraháljuk és a c 2-nitro-amino-pirimidinta vizes oldatból tömény sósavval kb. pH 2 értékre való savanyítással kicsapjuk. A terméket szűrjük és 65 C°-on 20 cm egy éjjelen át szárítjuk. A termék (156,3 g; 69,1% nitroguanidinre számítva) nitroguanidint nyomokban tartalmaz. Vizes acetonból való átkristályosítás után 151,5 g ._ kívánt terméket kapunk. O.p.: 161 C°(bomlás). A termék vékonyrétegkromatográfiás meghatározás alapján egységes. Kitermelés: 67,1% (nitroguanidinre számítva). 15 elő: 12. példa A (III) képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk Nitroguanidin- nátriumsót készítünk oly módon, hogy 18 g nátriumnak 800 ml metanollal képezett oldatát és 80 g 20 nitroguanidint 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 133 g etil-a- metil-acetoacetát hozzáadása után a reakcióelegyet további 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 800 ml ionmentesített vízben oldjuk, a 25 kívánt 2-nitroaminopiridint tömény sósavval való megsavanyítással kicsapjuk. A terméket szűrjük és vizes dimetilformamidból átkristályosítjuk. 96,7 g (68,3%) kívánt terméket kapunk. O.p.: 222 C°(bomlás). A termék vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint homogén. 30 Az I. táblázatban felsorolt többi 5-alkil-, 5-alkenil- illetve 5-alkinil-2-nitroamino- pirimidint a fentismertetett eljárással analóg módon metanolos nátriummetilát. nitroguanidin és a megfelelő etil-a-n- alkil-acetoacetát reagáltatásával állíthatjuk elő. A kitermelés optimalizálása nem célunk; általában 35 60-70% körüli kitermeléseket kapunk. Az eljárást az A/-reakciósémán tüntetjük fel. 40 SZA BAD A LM1 IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (IV) általános képletű 2-amino-pirimidinek előállítására (mely képletben R jelentése legfeljebb 5 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport és R, és R, 45 jelentése azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R, és R, közül legalább az egyik hidrogénatom vagy metil-csoport) azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű 2-nitro-amino-vegyületet (mely 50 képletben R jelentése legalább 5 szénatomos alkil-, alkenilvagy alkinil-csoport) valamely HNR,R2 általános képletű amin (mely képletben R, és R, azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 5 szénatomos alkenil-csoport azzal a 55 feltétellel, hogy R, és R, közül legalább az egyik hidrogénatomot vagy metil-csoportot képvisel) sójával hozunk reakcióba 100 C°-nál és a só megömlési hőmérsékleténél magasabb, azonban a só bomlási hőmérsékleténél alacsonyabb hőmérsékleten. SO 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (V) képletű vegyület előállítására azzal jellemezve, hogv J (11) képletű vegyületet valamely monoetilaminsóval reagáltatjuk 100 Cc-nál és a só megömlési hőmérsékleténél magasabb, azonban a só bomlási hőmérsékleténél alacsonyabb hőmér-65 sékleten. 3. Az l.vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy azHNR,R2 általános képletű amin acetátját alkalmazzuk. 2 lap képletrajz A kiadásért felel: A Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 750047. OTH Budapest
