164763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-pirimidin-származékok előállítására
3 164763 4 A reakció meglepő módon viszonylag kimennyiségű víz jelenlétében is elvégezhető', uracil melléktermék számottevő keletkezése nélkül. A reakció hőmérséklete általában pl. 100-135 C° és az adott aminsótól függ. Így pl. monoetilamin- acetát esetében 5 kezdetben 100-105 C°-on, majd 125-130 C°-on dolgozhatunk. Általában a legjobb eredményeket oly módon kapjuk, hogy az aminsót moláris feleslegben alkalmazzuk. Így pl. monoetilamin-acetát esetében az acetát sót a 2-nitroamino- 10 pirirnidinre számítva előnyösen 2:1 -4:1 mól, különösen 3:1 mól feleslegben alkalmazhatjuk. A reakcióidő' általában 120-135 C°-on 1-3 óra vagy 100 C°-ig 7 óráig terjed. A terméket a reakcióelegybó'l szükség esetén oldószeres 15 extrakcióval izolálhatjuk. A 2-amino- pirimidineket oly módon is előállíthatjuk, hogy a nitroguanidin nátriumsót az a-helyettesített acetecetészterrel kondenzáljuk, majd a reakcióelegyet a kondenzáció befejezése után közvetlenül - azaz a 2-nitroamino-pirimidin 20 izolálása nélkül - a megfelelő aminsó ömledékéhez adjuk. Amennyiben R alkil-csoportot képvisel, jelentése 1 -5 szénatomos, előnyösen 1 4 szénatomos csoport (pl. metil-, etil-, propil-, butil-, amil-csoport). Amennyiben R alkenü-csoportot képvisel, jelentése 2-5 25 szénatomos csoport (pl. allü-, propenil-vagy butenil-csoport). Az R helyén levő alkinil-csoport 3 vagy 4 szénatomot tartalmazhat (pl. etinil-, propinil-, butinil- vagy pl. propargilcsoport). A fenti csoportok ,,normál"-, ,,izo" és „tercier" csopor- 30 tok egyaránt lehetnek. így R telített vagy telítetlen, egyenesvagy elágazó-láncú csoport lehet. Telítetlen láncok esetében a telítetlenség vegyes is lehet és a lánc bármely részében előfordulhat. így R pl. prop-2-inil-, pro-1-enil-, but-2-enil-, buta-1,3-dienil-, pent-2-enil- vagy pent-2-en-4-inil-csoport 35 lehet. A kiindulási anyagként felhasznált (I) általános képletű vegyületek néhány jellegzetes képviselőjét az alábbi I. táblázatban ismertetjük. A táblázatban a pirimid in-gyűrű 5-helyzetéhez kapcsolódó R jelentését és a vegyületek olvadáspontját 40 tüntetjük fel. /. táblázat Vegyület száma R O.p. (C°) 1 CH3 222 2 C2 H S 205 3 nC,H7 199 4 nC4 H, 160-161 5 nC5 H, 155-156 6 -CH,-CH = CH2 163 7 -CH2 -CH "(CH,), 179 8 nC7 H, 5 158-160 9 -CH2 -C = CH 210 10 nC10 H 7 ! 150-151 11 nC,,H 3 1 140-141 45 50 55 60 Az (1) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy nitroguanidint a megfelelő a-helyettcsített acetecetészterrel reagáltatunk. A reakcióban felhasznált nitroguanidint előnyösen guanidin-nitrát dehidratálásával állíthatjuk elő. Az utóbbi vegyületet ismert módon, pl. diciándiamíd és ammóniumnitrát reagáltatásával állíthatjuk elő. A kondenzációt előnyösen oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. metanolt, etanolt, propanolt, butanolt, etilénglikolt, dimetilformamidot, piridint, m-krezolt, fenolt, metil-izobutilketont és jégecetet alkalmazhatunk. 65 70 75 Előnyösen bázis jelenlétében dolgozhatunk. Bázisként pl. kausztifikált szódát, nátriumkarbonátot, nátriummetilátot és nátriumetilátot alkalmazhatunk. Igen kedvező oldószer/bázis kombináció a metanolos nátriummetilát. Oldószerként igen előnyösen alkalmazhatunk etilénglikolt, minthogy a reakció-komponenseket viszonylag jól oldja. A reakciót továbbá előnyösen moláris feleslegben vett bázis jelenlétében végezhetjük el. A bázis mennyisége általában előnyösen a moláris súly 1,5-szöröse. Az észter kis molaris teleslege is előnyös lehet. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az észtert 1 -1,25 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót általában víz kizárása mellett előnyös elvégezni, azonban kis mennyiségű víz még nem zavar, sőt előnyös is lehet. A nitroguanidinnel kapcsolatos munkálatok veszélyessége ugyanis csökken, ha a termék a vizes kristályosítás után nedves marad. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontján hajthatjuk végre. A komponensek adagolási sorrendje tetszőleges, az észtert adhatjuk a nitroguanidinhoz vagy - fordítva - a nitroguanidint adhatjuk az észterhez. A komponensek elegyítése után a reakcióelegyet a reakció teljessététele céljából visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a nitroguanidin nátriumsóját lassan a megfelelő acetecetészter oldatához adjuk, megfelelő oldószerben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben. Reakciókomponensként a nitroguanidin alkálifémsóját (pl. nátriumsóját) és az észtert is alkalmazhatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. /. példa A (VI) képletű vegyületet (kereskedelmi nevén dimethirimol) a következőképpen állíthatjuk elő: 90 g (2 mól) dimetilaminból és 120 g (2 mól) jégecetből dimetilamin-acetátot készítünk. A sót 70-80 C°-ra melegítjük és a halványsárga oldathoz keverés közben 113 g (0,5 mól) 2-nitroamino-4-metil- 5-n-butil-6 hidroxi-pirimidint adunk. A hőmérsékletet olajfürdőn 125-130 C°-ra emeljük; gyors nitrogénoxid- és vízgőz fejlődést tapasztalunk. A gőz- és gázfejlődés 2 óra után alig észrevehető mértékre csökken. Az átlátszó oldatot 25 ml-es részletekben 1,5 liter ionmentesített vízbe öntjük erős keverés közben, az olajcseppek fokozatosan diszpergálódnak és amorf szemcsés szuszpenziót kapunk. A vizet 0 C°-ra hűtjük, a terméket szűrjük és vizes metanolból átkristályosítjuk, 92,9 (89,3%) dimethirímolt kapunk, o.p. 103-104 C°. A termék vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint egységes. 2. példa A (VII) képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 9,0g (0,05 mól) 1. 4,5 -dimetil-6-hidroxi-2-nitroamiíiopirunidint (1. táblázat 1. sz. vegyület) 2,10 g (0,2 mól) vízmentes dimetilamin-acetáttal 125-130 C°-on 3 órán át reagáltatunk. A vízben teljesen oldható terméket a vizes oldatból (90 ml) 2x70 ml kloroformmal extarhaljuk, natriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot toluolból kritályosítjuk. 7,25 g (90,2%) kívánt vegyületet kapunk, mely kevés (kb. 5%) kiindulási anyagot tartalmaz. 3. példa Ebben a példában további 2-dimetilamino-pirimidinek előállítását mutatjuk b; 2-nitroamino-pirimidinekből. A vegyületeket az alábbi táblázatban ismertetjük. Az előállítási eljárás az 1. és 2. példával analóg. Az eljárást a C) reakciósémán tüntetjük fel.
