164705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimetrikus 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek előállítására koronária tágító és vérnyomás-csökkentő hatás

5 164705 6 2,6-dimetil-3-karbometoxi-5-karboizopropoxi-4--(3'-ciánfenil)-l ,4-dihidropiridin, 2-metil-6-etil-3-karbometoxi-5-karbetoxi-4-(3--nitrofenil)-1,4- dihidropiridin, 2-metil-6-izopropil-3-karbetoxi-5-karbozipropil- 5 oxi-4-(3'-nitrofenil)-l,4-dihidropiridin, 2,6-dimetil- 3 - karbetoxi- 5- karbo- ($- metoxi- etoxi )-4-(3'-nitrofenil)-l,4-dihidropiridin, 2,6-dimetil-3-karbometoxi-5-karbo-(ß-propoxi-etoxi)-4-(3' -nitrofenil)-l ,4-dihidropiridin, 10 2,6-dimetil-3-karbometoxi-5-karbozipropoxi-4-(3'-nitrofenil)-l,4-dihidropiridin, 2,6-dimetil-3-karbetoxi-5-karbopropargiloxi-4-(3'-nitrofenil)-l,4-dihidropiridin, 2,6-dimetil-3-karbetoxi-5-karboizopropoxi-4-(3'- 15 -nitrofenil)-l ,4-dihidropiridin, 2,6-dimetil-3-karbometoxi-5-karballiloxi-4-(3'-nitrofenil)-l,4-dihidropiridin, 2,6-dimetil-3-karbometoxi-5-karboizopropoxi-4-(3--nitro-6' -klórfenil)-! ,4-dihidropiridin. 20 A találmány szerintiuj vegyületek gyógyszerként felhasználható anyagok, melyek széles körű és sokoldalú gyógyászati hatásspektrummal rendelkeznek. 25 Állatkísérleteknél vegyületenként a következő fontosabb hatások voltak bizonyithatók: A vegyületek parenterális, orális és előnyösen 30 nyelv alatti adagolással a koronáriákjelentős és hosszantartó tágulását eredményezik. A koronáriákra gyakorolt hatáshoz ezzel egyidőben egy a nitrithez hasonló sziverősitő hatás is járul. A vegyületek, ami az abszolút hatáserősséget, 35 valamint a nyelv alatti felszivódást illeti, meszszemenően felülmúlják az ismert szimmetrikus dihidropiridin-karbonsav-észtereket. A vegyületek energiamegtakaritással befolyásolják, illetőleg megváltoztatják a sziv anyagcseréjét. 40 2. A vegyületek a szivén belüli ingerképző- és ingervezető-rendszer ingerelhetőségét leszállítják és gyógyászati dózisokban kimutatható fibrillá- 45 ció-ellenes hatást eredményeznek. 3. A vérerek sima izomzatának feszültsége a vegyületek hatására erősen csökken. 50 4. Ezek a vegyületek a normális és magas vérnyomásu állatoknál a vérnyomást csökkentik és igy mint vérnyomáscsökkentő szerek is felhasz- 55 nálhatók. 5. A vegyületeknek erős izom-görcsoldó hatásuk van, mely különösen a gyomor-, bél-, uroge- 60 nitális- és légzőrendszer sima izomzatára hatásos. A példákban megadott vegyületek koronáriatágitó hatásának jelentkezése intravénás adagolásnál: . 65 Példaszám Dózis Példaszám Dó zis 1 0,001 mg/kg 29 . 0,1 mg/kg 2 0,001 mg/kg 30 0,1 mg/kg 3 0,005 mg/kg 31 0,05 mg/kg 4 0,01 mg/kg 32 0,1 mg/kg 5 0,001 mg/kg 33 0,2 mg/kg 6 0,005 mg/kg 34 0,05 mg/kg 7 0,01 mg/kg 35 0,01 mg/kg 8 0,005 mg/kg 36 0,2 mg/kg 9 0,01 mg/kg 38 0,2 mg/kg 10 0,005 mg/kg 39 0,2 mg/kg 11 0,005 mg/kg 40 0,05 mg/kg 12 0,01 mg/kg 41 3 mg/kg 13 0,001 mg/kg 42 0,005 mg/kg 14 0,0005 mg/kg 43 0,001 mg/kg 15 0,003 mg/kg 44 2 mg/kg 16 0,1 mg/kg 45 0,1 mg/kg 17 0,02 mg/kg 46 0,1 mg/kg 18 0,01 mg/kg 47 0,5 mg/kg 19 0,01 mg/kg 48 0,01 mg/kg 20 0,01 mg/kg 49 0,1 -mg/kg 21 0,005 mg/kg 50 0,01 mg/kg 22 0,005 mg/kg 51 0,5 mg/kg 24 0,005 mg/kg 52 0,01 mg/kg 25 0,005 mg/kg 53 0,005 mg/kg 26 0,005 mg/kg 27 3 mg/kg 28 0,05 mg/kg Vérnyomáscsökkenés jelentkeToxicitás egerekzése "magas Példaszám nél DL50 vér nyomású mg/kg, orális patkányoknál" orálisan adagolt mg/kg-nyi értékeknél 1 >3000 0,3-től 2 800 1,0-től 3 2000 1,0-től 4 630 3,1-től 5 >3000 0,03-tói 6 2000 10,0-től 7 800 3,1-től 8 >3000 1,0-től 9 1000 3,1-től 10 >3000 1,0-től 11 800 3,1-től 12 > 3000 1,0-től 13 2000 3,1-től 14 200 0,3-tól 15 200 0,3-tól 16 > 3000 17 > 3000 i;0-től 18 > 3000 3,1-tó'l 19 > 3000 1,0-től 3