164705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimetrikus 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek előállítására koronária tágító és vérnyomás-csökkentő hatás

164705 Vérnyomáscsökkenés jelentkezéToxicitás egese "magas vér-Példaszám reknél DLcn mg/kg, orális nyomásu patkáreknél DLcn mg/kg, orális nyoknál" orálisan adagolt mg/kgnyi értékeknél 20 >3000 1,0-tői 21 2000 1,0-től 22 200 1,0-től 24 0,3-tól 25 800 3,1-től 26 1000 1,0-től 27 > 3000 28 > 3000 31,5-től 29 >3000 10,0-től 30 2000 31, 5-től 31 1000 10,0-től 32 >-3000 31,5-től 33 2000 10,0-től 34 > 3000 10,0-től 35 >3000 10,0-től 36 >3000 1,0-től 38 630 31,5-től 39 2000 1,0-től 41 >3000 42 320 1,0-től 43 >3000 3,1-től 45 800 100 -tói 46 >3000 10,0-től 47 >3000 100 -tói 50 1000 0,3-tól 51 2000 1,0-től 10 15 20 25 30 35 Az uj hatóanyagok az ismert módon, a szokásos készítmények formájában, mint tabletták, kapszulák, drazsék, pirulák, granulátumok, aero- 40 szolok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok, készithetők el inert, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas vivőanyagok, vagy oldószerek felhasználásával. A gyógyászati hatású vegyületeket mindenkor az összkeverek súlyára számított 0,5- 45 90 súlyszázalék koncentrációban használjuk fel, vagyis olyan mennyiségben, mely elegendő a megadott dózishatások elérésére. A készítmények előállíthatók például a hatóanyagnak oldószerrel és/vagy vlvőanyagokkal való ki- 50 egészitésével, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, melynél például a viz, mint higitószer felhasználása esetén, -adott esetben szerves oldószerek, mint segédoldőszerek alkalmazhatók. 55 Segédanyagként alkalmazhatók például a következők: viz, nem toxikus szerves oldószerek, mint paraffin (például ásványolaj frakciók), növényi olajok (például földi mogyoró-, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (példa- 60 ul propilénglikol, polietilénglikol); szilárd hordozóanyagok, mint természetes ásványi anyagok (például kaolin, aluminiumhidroxid, talkum, kréta), szintetikus ásványi anyagok (például nagy-diszperzitásu kovasav, szilikátok), cukor (például nyers 65 cukor, tejcukor és szőlőcukor); emulgeálószerek", mint nem-ionogén és anionos emulgeálószerek (például polioxletilén-zsirsavészterek, polioxietilén-zsiralkoholéterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylugj metilcellulőz, keményítő és polivinilpirrolidon) és csusztatószerek (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav és nátriumlaurilszulfát). A készítmények alkalmazása a szokásos módon, előnyösen orális vagy parenterális, különösen nyelvalatti, vagy intravénás adagolással történhet. Orális alkalmazás esetén a tabletták természetesen az emiitett hordozóanyagokon kivlil a hozzátéteket, mint nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot különböző adalékanyagokkal, mint keményítővel, előnyösen burgonyáké ményitővel, zselatinnal és hasonló anyagokkal egylitt tartalmazzák. A tablettákhoz továbbá csusztatóanyagok, mint magnéziumsztearát, nátriumlaurilszulfát és talkum alkalmazhatók. Orális alkalmazásnál a vizes szuszpenziók és/vagy ellxirek a hatóanyagon és az előbb emiitett segédanyagokon kivlil izjavitő-anyagokat vagy színezékeket tartalmazhatnak. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok oldataihoz megfelelő folyékony vivőanyagokat is alkalmazhatunk. A hatásos eredmény elérésére, intravénás felhasználásnál általában előnyösnek mutatkozik naponta a 0,0001-1 mg/kg testsúly dózis, előnyösen 0,0005-0,1 mg/kg testsúly dózis, és orális felhasználásnál 0,005-10 mg/kg, előnyösen 0,05-5 mg/kg testsúly dózis alkalmazása. Adott esetben, ennek ellenére, a megadott menynyiségektől kívánatos eltérni éspedig a kisérleti állatok testsúlyától, illetőleg az alkalmazás módjától, az állatfajtától és ezeknek a gyógyszerekkel szembeni egyéni viselkedésétől, illetőleg a készítmény formájától, a gyógyszerezés időpontjától és gyakoriságától fUggően. így például néhány esetben a fent megadott legkisebb mennyiségnél kevesebbet, mig más esetekben a megadott felső határnál többet kell alkalmazni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos ezt a mennyiséget naponként több részletben elosztva adagolni. Embergyógyászatban felhasználva ugyanezen dózishatárok, és értelemszerűen a fent megadott további szempontok is érvényesek. 1. példa 50 ml etanolban oldott 13,4 g 3'-nitrobenzilidén-acetecetsav-etilészter és 5,8 g ß-amino-krotonsav-metilészter 10 óra hosszat tartó melegítésével 2,6-dimetil-3-karbometoxi-5-karbetoxi-4--(3' -nitrofenil)-l ,4-dihidropiridint kapunk. Kitermelés: az elméleti 67%-a; olvadáspont:158C° (etanol). 2. példa 50 ml metanolban 12,7 g 3'-nitrobenzilidén-acetecetsav-metilésztert és 7,2 g ß-amino-kro-4