164695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(4-bifenilil)- butanolok előállítására

5 164695 6 és Y és Z együttesen második kötést jelentenek, úgy állíthatók elő, hogy egy olyan III általános képletű vegyületet, amelynek képletében A karbonücsoportot, B hidroxil- vagy alkoxicsoportot jelent, és Y és Z kettős kötést jelentenek, 5 izoropanol jelenlétében alumíniumizopropiláttal redukálunk. Ez utóbbi vegyületek ismert eljárásokkal például a megfelelő bifenileknek alumíniumklorid jelenlétében maleinsavanhidriddel végrehajtott Friedel-Crafts acilezésével állíthatók elő. io Azok a III általános képletű vegyületek, amelyek képletében A hidroximetiléncsoportot, B' hidroxil-, alkoxi-, aralkoxi- vagy ariloxicsoportot jelent, és Y és Z hidrogénatomot jelentenek, úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelően szubsztituált 15 4-(4-bifenilil)-4-oxo-vajsavat vagy annak észterét izopropanol jelenlétében például alumíniumizopropiláttal redukálunk. Azok a III általános képletű vegyületek, amelyek képletében A karbonilcsoportot, B hidr- 20 oxilcsoportot jelent, és Y és Z kettős kötést jelentenek, ismert módon állíthatók savhalogenidjeikké vagy például pivalinsawal, benzoesawal, ecetsavval alkotott vegyes savanhidridjeikké, azok a III általános képletű vegyületek pedig, amelyek 25 képletében A karbonilcsoportot, B hidroxilcsoportot jelent, és Y és Z hidrogénatomokat jelentenek, átalakíthatók vegyes savanhidridjeikké. Az I általános képlet keretébe tartozó IV általános képletű butándiolok a b) eljárásváltozat 30 szerint állíthatók elő, például a megfelelően szubsztituált 4-(4-bifenilil)-4-oxo-vaj savészternek vízmentes alumíniumklorid jelenlétében, alkalmas oldószerben, például dimetoxietánban, szobahőmérsékleten nátriumhidriddel való redukálásával. 35 Valamely V általános képletű lakton a megfelelően szubsztituált 4-(4-bifenilil)-4-hidroxi-vajsav alkálisójának ásványi savval történő kezelésével állíthatók elő. Valamely VI általános képletű kiindulási ve- 40 gyület úgy állíthatók elő, hogy a 4-(4-bifenilil)-4-oxo-vajsavésztert szobahőmérsékleten dioxánban lítiumalumíniumlúdriddel redukáljuk, majd a keletkezett 1,4-butándiolt például foszforsawal ciklodehidratáljuk. 45 Valamely VII általános képletű kiindulási vegyület előállítására egy l-(4-bifenilil)-l,4-butándiolból vizet vonunk el, például piridinhidroklorid segítségével. Valamely IVa általános > képletű kiindulási 50 vegyület az 5-(4-bifenilil)-2(3H)-furanonnak például lítiumalumíniumhidriddel végrehajtott redukciójával keletkezik. Ezek a furanonok egy 4-(4-bifenilil)-4-oxo-vajsav és ecetsavanhidrid reagáltatásával állíthatók elő. 55 Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban gyulladás ellenes hatásúak. A következő vegyületeknek vizsgáltuk meg az abszolút gyulladás ellenes hatását és az el- 60 viselhetőségét. A 4-(2'-fluor-4-bifenüü>l-butanol: B 1 -(2'-klór4-bifenilü)-l ,4-butándiol: C l-(2',3'-diklór-4-bifenüü)-l,4-butándiol: 65 D l-(3'-klór-4-bifenilü>l,4-butándiol: E4-(2'-amino-4-bifenilil)-l-butanol. Ezeket a vegyületeket fenilbutazonnal (3,5-dioxo-l,2-difenil-4-n-butilpirazolidin) összehasonlítva vizsgáltuk patkányok hátsó lábán kaolinnal, illetve karragénnel előidézett ödémára gyakorolt izzadmányellenes hatásuk, valamint fekélyt okozó és akut toxikus hatásuk szempontjából. a) Patkányhátsóláb kaolinödémája Az ödéma előidézésére Hillebrecht [Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)] szerint 0,85%-os nátriumkloriddal készült 0,05 ml 10%-os kaolin szuszpenziót a patkány talpába injektáltunk. A láb vastagságát a Doepfner és Cerletti [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)] által leírt módon mértük. 120-150 g súlyú him FW patkányokba az ödéma előidézése előtt 30 perccel gyomorszonda segítségével vittük be a vizsgálandó anyagot. Az ödéma előidézése után 5 órával megállapított dagadási értékeket összehasonlítottuk az ellenőrző anyagot kapott kontroll állatok lábdagadásának értékeivel. A különféle adagokkal elért gátlás százalékos értékét grafikusan extrapolálva megállapítottuk azt az adagot, amely a duzzadás 35%-os csökkenését idézi elő (ED35). b) Patkányhátsóláb karragénödémája Az ödéma előidézésére Winter és munkatársai [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)] szerint 0,85%-os nátriumkloriddal készült 0,05 ml 1%-os karragénoldatot a talpba injektáltunk. A vizsgálandó anyagokat az ödéma előidézése előtt 60 perccel adtuk be. Az ödémát gátló hatás értékelésére az ödéma előidézése után 3 órával mért értéket használtuk fel. A többi kísérleti körülmény a kaolinödémánál alkalmazottakkal azonos volt. c) Fekélyt keltő hatás A fekélyt keltő hatást 130-150 g súlyú, egyenlő arányban mindkét nemű FW 49 patkányokon vizsgáltuk. A fekélyt keltő hatás szempontjából vizsgálni kívánt anyagokat az állatokba 3 egymás utáni napon, naponta egyszer, tilózban eldörzsölve gyomorszondán át adtuk be. Az utolsó beadás után 4 órával az állatokat megöltük, és a gyomor és a nyombél nyálkahártyáját fekélyre vizsgáltuk. Az EDS0

értéket Litchfield és Wilcoxon [J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 (1949)] szerint, a különböző adagok beadása után a legalább egy fekélyt mutató állatok százalékos arányából számítottuk ki. d) Akut toxicitás 135 g átlagos súlyú, egyenlő arányban hím és nőstény állatokból álló FW 49 patkánycsoportokba perorálisan beadott vegyületeknél meg-3