164685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 5-fenil-7-halogén-1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin- 2-on származékok előállítására
164685 . 3 4 l,4-benzodiazepin-4-oxid vö.: Sternbach, Reeder: J. Org. Chem. 26, 1111 (1961)] hatáserősségét. Ugyancsak felülmúlják az új vegyületek hatás szempontjából az olyan ismert, hasonló szerkezetű és az 1-helyzetben láncbeli heteroatomot tar- 5 talmazó csoporttal helyettesített vegyületeket is, amilyeneket például a fentebb idézett irodalom vagy a J. Med. Chem. 8, 815-821 (1965) közlemény ismertet. A találmány tehát új és értékes, igen előnyös 10 farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező benzodiazepin-származékok és sóik előállítására nyújt lehetőséget. A találmány körébe tartozik továbbá az említett új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó új gyógyszerkészítmények előállítása is. 15 Az (I) általános képletű új benzodiazepinszármazékok előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy valamely (II) általános képletű benzodiazepin-4-oxidot - ahol Rí, R2, R4, A és B jelentése megegyezik a fenti 20 meghatározás szerintivel - valamely acilezőszerrel vagy egy Lewis-féle savval reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületeknek az acilezőszerrel való reagáltatása útján oly (I) általános képletű vegyületet kapunk, amely R5 25 helyén acilcsoportot tartalmaz, ezt a terméket hidrolízis útján oly (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelyben R5 helyén hidrogénatom áll. A (II) általános képletű vegyület acilezőszerrel 30 való reagáltatását valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, mint dimetilformamidban, piridinben vagy hasonlókban folytathatjuk le. Maga az acilezőszer is szolgálhat oldószerül. Az e reakció lefolytatására alkalmas 35 acilezőszerek példáiként a karbonsavanhidridek, diacilszulfidok, karbonsav-halogenidek és hasonlók említhetők. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten folytathatjuk le. 40 Az R5 helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek vagy sóik hidrolízisét valamely oldószerben, bázis vagy sav jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként erre a célra víz vagy rövidszénláncú alkanolok, mint a metanol, etanol, 4S propanol, izopropanol vagy butanol vagy pedig víz és valamely szerves oldószer, mint egy rövidszénláncú alkanol, dioxán aceton, etilénglikol, etilénglikol-monometiléter, dimetilszulfoxid vagy hasonlók elegyei használhatók. A hidrolízis le- 50 folytatására alkalmas bázisok példáiként a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, báriumhidroxid, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, az alkalmas savak példáiként pedig sósav, brómhidrogénsav, kénsav, p-toluolszulfonsav és hasonlók említhetők. 55 A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy adott esetben ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten folytatjuk le. Ha- a hidrolízis lefolytatására valamely bázis 60 feleslegét alkalmazzuk, akkor termékként oly (I) általános képletű vegyületet kapunk, amely R5 helyén hidrogénatomot tartalmaz, vagy pedig emellett vagy ehelyett oly (Hl) általános képletű vegyület képződik, amelyben Rl3 R 2 , R4, A és 65 B jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel. Az (II) általános képletű vegyület Lewis-sawal való reagáltatását valamely nitril, mint amilyen az acetonitril, akrilonitril, benzonitril és hasonlók jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel folytathatjuk le. Az e célra alkalmas Lewis-féle savak példáiként az alumíniumkloridalumíniumbromid, vas(III)-klorid, bórtrifluorid és hasonlók említhetők. A fenti módon kapott (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat valamely savval képezett addíciós só alakjában különíthetjük el a reakcióelegyből, ha a kapott reakcióelegyet valamely savval, például egy ásványi savval, mint a sósavval, brómhidrogénsawal, kénsawal, salétromsavval vagy foszforsawal, vagy pedig egy szerves savval, mint a maleinsawal, fumársawal, borostyánkősawal, hangyasawal vagy ecetsavval kezeljük. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználható (II) általános képletű benzodiazepin-4-oxidok szintén új vegyületek. Ezek az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A (II) általános képletű kiindulási anyagok különféle módszerekkel állíthatók elő. Az egyik lehetséges eljárásmód szerint az oly (II) általános képletű benzodiazepin-4-oxidok, amelyek képletében B oxigénatomot vagy szulfonilcsoportot képvisel, oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű benzodiazepin-származékot - ahol R,, R2, R 4 , A és B jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel - vagy ennek savaddíciós sóját valamely oxidálószerrel reagáltatjuk. Ezt a reakciót általában valamely oldószer jelenlétében folytatjuk le. Az oldószer megválasztása függ az alkalmazott oxidálószer fajtájától, az alkalmas oldószerek példáiként a víz, ecetsav, aceton, kloroform, diklórmetán, diklóretán, széntetraklorid, éter, benzol, toluol, xilol, dioxán, tetrahidrofurán vagy hasonlók, vagy pedig ezek elegyei említhetők. Oxidálószerként ehhez az eljáráshoz például hidrogénperoxid, szerves persavak, valamint hidrogénperoxidból és valamely szerves savból vagy savanhidridből álló elegyek alkalmazhatók. Az e célra alkalmas szerves persavak példáiként a perecetsav, perhangyasav, perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav, monoperftálsav, monopermaleinsav, trifluor-perecetsav, perpropionsav, pervajsav, mono-perborostyánkősav és hasonlók említhetők. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten folytathatjuk le, bár adott esetben dolgozhatunk a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten is. A (II) általános képletű benzodiazepin-4-oxidok előállíthatók továbbá oly módon is, hogy valamely (V) általános képletű 1-helye ttesítetlen benzodiazepin-4-oxidot — ahol R! és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — valamely (VI) általános képletű alkohol - ahol R4, A és B jelentése 2
