164685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 5-fenil-7-halogén-1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin- 2-on származékok előállítására

5 164685 6 megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — egy reakcióképes észterével reagáltatunk. A (VI) általános képletű alkoholok ilyen célra alkalmas reakcióképes észtereinek példáiként a halogénhidrogénsav-észterek, mint a kloridok, 5 bromidok és jodidok, továbbá a szulfonsavészterek, mint a metánszulfonát, p-toluolszulfonát, 0-naftalinszulfonát vagy triklórmetánszulfonát említhetők. A reakciót oly módon folytathatjuk le, hogy az (V) általános képletű vegyületet KJ valamely alkalikus szer jelenlétében elegyítjük a (VI) általános képletű vegyület egy reakcióképes észterével, vagy pedig előbb az (V) általános képletű vegyületet valamely alkalikus szerrel reagáltatjuk és az így képezett fémsót elegyítjük 15 azután a (VI) általános képletű vegyület reakcióképes észterével. Az említett reakciók lefolytatására alkalmas alkalikus szerek példáiként az alkálifémhidridek, mint amilyen a nátriumhidrid, lítiumhidrid és 20 hasonlók, alkálifémhidroxidok, mint a nátriumhidroxid, káliumhidroxid és hasonlók, alkálifémamidok, mint a nátriumamid, káliumamid és hasonlók, alkálifém-alkilvegyületek, mint a butillítium és hasonlók, alkálifém-fenilvegyületek, mint 25 a fenillítium, alkálifém-alkoholátok, mint a nátrium-metflát, nátrium-etilát, kálium-terc-butoxid és hasonlók említhetők. A reakciót általában valamely szerves oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le. Oldószerként erre a célra például 30 benzol, toluol, xilol, dimetilformamid, dimetilacetamid, difenilészter, diglim, dimetilszulfoxid, metiletilketon, N-metil-pirrolidon és hasonlók valamint ezek elegyei alkalmazhatók. A reakciót a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer 35 forráspontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, adott esetben a légkörinél nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. Az oly (II) általános képletű benzodiazepin-4-oxidok, amelyek B-helyén szulfinil- vagy szül- 40 fonilcsoportot tartalmaznak, előállíthatók oly módon is, hogy valamely (VII) általános képletű benzodiazepin-származékot — ahol Rj, R2, R4 és A jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, m = 0 vagy 1-45 valamely oxidálószerrel reagáltatunk. Olyan esetekben amikor a (VII) általános képletben m = 0, az oxidáció termékeként oly (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben B szulfinil- és/vagy szulfonilcsoportot képvisel, az 50 ilyen esetekben oxidálószerként például az alább említendő vegyületek valamelyike alkalmazható. Az olyan (VII) általános képletű vegyületek oxidálása esetén, amelyekben m = l, termékként B helyén szulfonilcsoportot tartalmazó (II) általános 55 képletű vegyületet kapunk. Az említett reakciókhoz oxidálószerként például hidrogénperoxid, ózon, krómsav, salétronsav, valamely szerves persav, mint a perhangyasav, perecetsav, m-klórperbenzoesav vagy hasonlók, nátriumperjodát, ká- 60 humperjodát, szeléndioxid, káliumperszulfát, ólomtetraacetát, mangándioxid vagy ruténiumtetroxid alkalmazható. A reakciót előnyösen valamely oldószer jelenlétében folytatjuk le. Az oldószer megválasztása általában függ az alkalmazott oxi- 65 dálószer fajtájától, az alkalmas oldószerek példáiként a víz, kloroform, széntetraklorid, aceton, I ecetsav, hangyasav, kénsav, piridin, dijoxán, benzol, toluol, éter, etilacetát, metanol, etanol és hasonlók, vagy pedig ezek elegyei említhetők. Az alkalmazandó reakcióhőmérséklet is függ az oxidálószer fajtájától. Ha olyan (II) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében B szulfinilcsoportot képvisel, akkor az említett oly (VII) általános képletű vegyületet, amelyben m = 0, célszerűen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten oxidáljuk. Ha B helyén szulfonilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor az oxidációt szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten folytatjuk le. Az (I) vagy (II) általános képletnek megfelelő benzodiazepin-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik a gyógyászatban parenterals vagy orális úton adhatók be, e vegyületek terápiás adagolása és az adott esetben alkalmazandó gyógyszer-alak az esetenként változó egyéni szükségleteknek megfelelően választandó meg. A gyógyászati célokra szolgáló készítmények szilárd vagy folyékony alakokban, mint tabletta, drazsé, kapszula, szuszpenzió, oldat elixir vagy hasonlók alakjában készíthetők el. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Megjegyzendő, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. Az 1—9. példa a kiindulási anyagok előállítását szemlélteti. 1. példa 0,2 g l-(j3-metoxietil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10 ml diklórmetánnal készített oldatához 0,17 g 75%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszat keverjük. Ezután 10 ml vizes 10%-os káliumjodid-oldatot és 10 ml vizes 10%-os nátriumtioszulfát-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd ezt az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános oldatot vizes 10%-os nátriumkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, azután vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot izopropilalkoholból kristályosítjuk és ugyanebből az oldószerből még egyszer átkristályosítjuk. Ily módon l-(0-metoxietil)-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot kapunk, amely 137-138 C°-on olvad. Hozam: 94%. 2. példa Az 1. példában leírttal egyező módon dolgozunk, de kiindulóanyagként az l-(|3-metoxietil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on helyett egyenértékű mennyiségű 1 -(/3-n-propoxietil)-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont alkalmazunk, ily módon 3