164665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hexahidro-indenopiridinolok előállítására
164665 3 Az a) változat szerinti redukciót lítiumalumíniumhidriddel, például egy ciklikus éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban stb., vagy nátriumbórhidriddel etanolban, vizes etanolban stb. végezhetjük. Hidrogénező katalizátorként a b) eljárásváltozatban pl. platinát, palládiumot, Raneynikkelt alkalmazhatunk, iners oldószerként előnyösen kevés szénatomos alkanolok, pl. etanol, használhatók. Az esetleg jelenlevő alkenil- vagy alkinilcsoportok alkilcsoportokká redukálódnak, illetve egy esetleges benzilcsoport lehasad. A c) eljárásváltozatban a III általános képletben egy reakcióképes észter X savmaradékaként különösen klór-, bróm- vagy jódatom vagy egy metán-, benzol- vagy p-toluolszulfonsavcsoport jön számításba, és az Ic általános képletű vegyületeknek III általános képletű vegyületekkel való reagáltatását alkálifémkarbonát, például káliumkarbonát, vagy trietilamin vagy egy másik savlekötőszer jelenlétében iners szerves oldószerben, például etanolban, kloroformban vagy xilolban, előnyösen visszafolyatás közben a forrási hőmérsékleten végezzük, és kb. 15—25 órát tart. A d) eljárás szerint végzett redukció során például ciklikus étert, pl. tetrahidrofuránt, használunk oldószerként. Eközben egy N-alkoxikarbonilcsoport metilcsoporttá, illetve egy N-acilcsoport a megfelelő alkil-, illetve aralkilcsoporttá redukálódik, és ugyanabban a munkamenetben bekövetkezik a ketocsoport (IV képlet) redukciója, illetve egy esetleges O-acilvagy O-alkoxikarbonilcsoport (V képlet) reduktív lehasadása. Az e) eljárásváltozatot például úgy hajtjuk végre, hogy az If általános képletű kiindulási vegyületet etanolos hidrogénklorid oldatban hidrogénező katalizátorként palládiumot alkalmazva szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson hidrogénnel rázzuk. Ekkor a benzilcsoport lehasad, illetve egy kevés szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport a megfelelő alkilcsoporttá redukálódik. Az ezzel az eljárással előállított I általános képletű hidroxivegyületek szabad bázisok vagy sóik alakjában szokásos módon elkülöníthetők, és ismert módszerekkel, például oldószerekből (pl. etanol, izopropanol, aceton, hexán stb.) átkristályosítva tisztíthatók. Az I általános képletű optikailag aktív vegyületekhez úgy jutunk, hogy a megfelelő racém vegyületeket optikailag aktív savakkal, pl. di-p-tolilbórkősawal, átalakítjuk a a megfelelő diasztereomer sópárokká, ezeket frakcionált kristályosítással elválasztjuk, és végül a bázisokat lúggal felszabadítjuk. Az I általános képletű szubsztituált hexahidroindenopiridinolok értékes kiindulási anyagok gyógyszerek előállítására, különösen alkalmasak az indenopiridin-alapú fontos gyógyszerek készítésére, például a 157 557 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint. Az I általános képletű új vegyületek előállítására szükséges kiindulási anyagok részben ismeretlenek, és a következőképpen állíthatók elő: Izonikotinsav kevés szénatomos alkilésztereit Illa általános képletű vegyületekkel reagáltatva — ebben a képletben Rj1 a fenti jelentésű, X 1 pedig bróm- vagy jódatomot jelent —, például az 5 összetevőknek etanolban történő több órai hevítésésvel, a megfelelő 4-alkoxikarbonil-l-R}1 piridiniumhalogenidekké alakítjuk át. Ebből nátriumbórhidriddel VI általános képletű tetrahidroizonikotinsavésztereket kapunk —ebben a 10 képletben R1 , 1 a fenti jelentésű, R s pedig kevés szénatomos alkilcsoportot jelent —; ezeket VII általános képletű magnéziumvegyületekkel reagáltatjuk — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű —, és a keletkezett vegyületeket VIII 15 általános képletű termékekké hidrolizáljuk -ebben a képletben R", R2 és R 5 a fenti jelentésűek —. Ezeket polifoszforsavval való hevítéssel vagy hidrolízis útján a megfelelő szabad karbonsavakká átalakítva, majd például tionil-20 kloriddal a megfelelő savkloridokat előállítva és az utóbbiakat vízmentes alumíniumkloriddal kezelve Ha általános képletű ketonokat — ebben a képletben Rj1 és R 2 a fenti jelentésűek — kapunk. A nitrogénatomon nem szubsztituált IIb 25 általános képletű ketonokat — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű - He általános képletű vegyületekből — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — kapjuk a klórhangyasav egyik kevés szénatomos alkilészterével való hevítés útján, majd 30 a kapott IVa általános képletű uretánoknak — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, R 3 pedig kevés szénatomos alkoxicsoportot — jelent például sósavas hidrolízisével. Ic általános képletű vegyületeket líd általános 35 képletű ketonok —ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, R^1 pedig hidrogénatomot vagy benzilcsoportot jelent — redukálásával kapunk, amikoris az utóbbi esetben előnyösen katalitikusan aktívált hidrogént alkalmazunk: más-40 különben a reakciótermékből a benzilcsoportot utóbb hasítjuk le hidrogenolitikusan. IV, ill. V általános képletű vegyületekhez IIb, ill. Ic vegyületeknek ecetsavanhidriddel vagy egy savlekötőszer, pl. piridin, jelenlétében Cl—CO—R3 45 képletű vegyületekkel — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű - való reagáltatásával jutunk: amikoris az Ic képletű vegyületekből N-CO-R3-származékok és 0-N-bisz<CO-R3 > származékok keveréke keletkezhet. Az V általános 50 képletű vegyületeknek lítiumalurníniumhidriddel való redukálása során (lásd fent d) alatt) azonban egy esetleg jelenlevő O-acil- vagy O-alkoxikarbonilcsoport reduktívan lehasad, úgyhogy nincs szükség az ilyen keverékek szétválasztására: egy esetleges 55 O-acil vagy O-alkoxikarbonil-csoport azonban a redukálás előtt lehasítható hidrolitikusan, például káliumhidroxidnek kevés szénatomos alkohollal készült oldatával való 10—15 perces hevítéssel. If általános képletű vegyületeket vagy a 60 megfelelő lie általános képletű ketonoknak — ebben a képletben R^ és R2 a fenti jelentésűek- nátriumbórhidriddel vagy lítiumalumíniurnhidriddel történő redukálásával, vagy IIb általános képletű vegyületeknek savlekötőszer 65 jelenlétében Illb általános képletű vegyületekkel • 2
