164658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergometrin vagy savaddiciós sói kinyerésére és/vagy tisztítására

164658 3 4 számú angol-), a fenol-tartalmú éter, benzol, vagy kloroform (142407 számú magyar-), a kis szénatomszámú alkoholokat tartalmazó kloroform (2.156.242 számú amerikai egyesült államokbeli-), a kloroform (998254 számú angol szabadalmi 5 leírás) és a benzol (Prog.in. Ind. Microbiol. 204-229, 1964). Ezekben az eljárásokban megfelelő mértékű kivonatolást csak a fermentlénél nagyobb térfoga- 10 tú oldószerrel, vagy oldószereleggyel sikerült elérni, ennek következtében a kivonatokat utólag jelentősen be kell sűríteni. Vízzel elegyedő oldószert alkalmazó alkaloid 15 kivonatolási eljárások acetont, illetve acetont, vagy etilalkoholt (152934, 155615 számú magyar szabadalmi leírások) alkalmaznak oldószerként. A víztartalmú oldószeres kivonatok feldolgozása a szerves oldószeres fázis térfogatának további 20 növelésével - benzol hozzáadásával — vizes oldatba való átszorítással, majd savanyú víz jelenlétében végzett bepárlással történik. A vizes fázisból a különböző típusú alkaloidokat változtatott pH értékeken vízzel nem elegyedő oldószerekkel 25 kivonatolják. Mindezeknek az eljárásoknak közös hátránya, hogy az oldószeres kivonatok dúsítását minden esetben az oldat bepárlásával érik el, a bepárlás 30 pedig — a legkíméletesebben végrehajtva is — káros hőhatásoknak teszi ki az anyarozs-alkaloidokat. Ennek eredményeképpen a szennyezésektől mentes oldatokban a bepárlás előrehaladásával az ergometrin izomerizációs és bomlási származékai is 35 megjelennek. Ez a nyeredék csökkenéséhez vezet, annál is inkább, mivel a bomlási veszteség mellett az anyarozs-alkaloidoknak bomlástermékeitől történő tisztítása is újabb veszteség-forrás. 40 Az anyarozs-alkaloidokat tartalmazó fermentlevek feldolgozására, közelebbről az ergometrin kinyerésére olyan új eljárás kidolgozását tűztük ki célul, amely a bepárlás műveletét és az ezzel járó hőbomlást kiküszöböli és csupán szobahőmérsék- 45 léten végrehajtható egyszerű műveletekkel, jó hatásfokkal nyeri ki a szennyezésmentes kristályos terméket. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha a szűrt 50 fermentlevet, — amely elsősorban ergometrint tartalmaz a szennyező egyéb ergolinvázas alkaloidok mellett (mint például ergokriptin, ergokrisztin, ergokornin, ergozin, ergokriptinin, ergokrisztinin, ergokorninin, ergozin stb.), - vagy a 55 gyártásközi fázisokban keletkező nyers ergometrin vizes oldatát oly módon kivonatoljuk, hogy valamely vízben nem, vagy korlátoltan elegyedő oldószer jelenlétében a szűrt fermentlé, vagy vizes oldat sókoncentrációját fokozatosan növeljük és a 60 pH értéket 6-nál magasabb, célszerűen 7-8 értéken tartjuk, úgy az ergometrin az egyéb ergolinvázas vegyületekkel együtt a szerves fázisba megy át, éspedig az ergometrin olyan nem várt mértékű magas oldhatósággal, hogy a szerves 65 fázisban a kristályos alkaloid oldhatósági értékénél lényegesen nagyobb töménységű ergometrin-oldatot kapunk. A nem várt magas oldhatóság lehetővé teszi, hogy a kivonatolásnál a szerves fázis térfogata az elméletileg számítottnak kis hányada lehet, fermentiere számolva már az extrakciónál - ellentétben az eddig ismert eljárásokkal - 1/5 térfogatredukciót hajthatunk végre. Ha az így nyert szerves fázist az ergometrin szelektív kinyerésére híg, vizes savoldattal, célszerűen 1%-os maleinsav — oldattal kivonatoljuk — a szerves fázisban visszamaradó egyéb ergolinvázas vegyületek mellől -, majd a vizes fázisból az extrakciót a pH értékének 6-nál magasabb, előnyösen 7—8-ra való állítása és egy szervetlen só fokozatos adagolása mellett valamely vízzel korlátoltan, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel, előnyösen metilizobutil-ketonnal, vagy kloroformmal megismételjük, úgy a szerves oldószeres extrakció ismételt alkalmazásával az eredeti oldat térfogatát hőkezelés nélkül legalább 1/50 részére csökkenthetjük az ergometrin-koncentráció ugyanilyen méretű növelésével. Az így - nyert oldatban az ergometrin koncentrációja az eddig mért telítési koncentrációkat többszörösen meghaladja. ~~ Találmányunk nem volt várható, mert szilárd ergometrin feloldása esetében^iem-állítható elő az alkalmazott szerves oldószerek egyikében sem ilyen töménységű oldat, másrészt a már eredetileg szervetlen sót tartalmazó, vagy szervetlen sóval telített vizes oldatból ugyanezen oldószerekkel nem is nyerhető ilyen nagy töménységű extraktum. A találmányunk szerinti eljárás csak abban az esetben valósítható meg, ha az ergometrint, vagy az ergometrint és a fentiekben részletezett egyéb ergolinvázas vegyületeket tartalmazó fermentlé, adott esetben vizes oldat pH értékét már a szerves oldószer jelenlétében állítjuk 6-nál nagyobb, előnyösen 7—8 értékre és a kivonatolás közben a vizes oldathoz fokozatosan, célszerűen telítésig valamely szervetlen sót adagolunk. A találmány szerinti eljárás előnye az egyszerű és gyors térfogat-redukció, a bepárlás kiküszöbölése és végül az, hogy a találmány szerinti extrakció ismételt alkalmazása után kapott szerves oldószeres oldat olyan töménységben tartalmazza az ergometrint, hogy abból ekvivalens mennyiségű maleinsavat tartalmazó oldat hozzáadásával közvetlenül kikristályosítható az ergometrin-maleát, 80% feletti termeléssel, a gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelő, 95%-nál nagyobb tisztasággal. A találmány tárgya eljárás ergometrin, vagy savaddiciós sói kinyerésére és/vagy tisztítására ergometrint és egyéb ergolinvázas alkaloidokat és/vagy ezek savaddiciós sóit tartalmazó fermentlevekből, adott esetben vizes oldatából valamely vízzel nem-, vagy vízzel korlátoltan elegyedő szerves oldószerrel keverés közben történő kivonatolás, majd a kivonatnak híg savas vízzel történő fáziscseréje és ezt követéén a vizes fázis valamely szerves oldószerrel való kivonatolása, majd az ergometrin savaddiciós sójának az oldószeres 2