164641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-helyettesített 5-nitroimidazol-származékok előállítására

164641 ' ,„ 9 10 2-metil-l ,3-dioxolénium-hexafluorantimonátot, valamint a 2-etoxi-2-metil-l,3-dioxölán antimonpentafluoriddal való reagáltatása útján a 2-metil-1,3-dioxolénium-hexaklórantimonátot. Ha a fluoroborát-reagenst nem kívánjuk a fenti 5 eljárás során elkülöníteni, az anyalúgot szűréssel eltávolítjuk és a sót száraz metilénkloriddal mossuk, 15 perces keverést alkalmazva mindegyik mosási művelet során, ezután 55 ml metilénkloridot adunk hozzá és az elegyet közvetlenül 10 felhasználjuk a következő eljárási lépésban. 3. példa 15 l-(2'-hidroxietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazol előállítása. A 2. példa szerint kapott dioxoléniumsószuszpenzióhoz 12,56 g l-metoximetil-2-(p-fluor- 20 fenil)-4-nitro-imidazol 65 ml száraz metilénkloriddal készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet élénk keverés közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Eközben egy csapadék képződik a reakció- 25 elegyben. Az így kapott szuszpenzióhoz 50 ml 2 n brómhidrogénsavat adunk és a metilénkloridot ledesztilláljuk az elegyből. A kapott oldatot azután 3 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük 0C° hő- 30 mérsékletre, pH-értékét 61 ml 5 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 10-re állítjuk, miközben az elegyet 0—10 C° hőmérsékleten tartjuk és élénken keverjük. Az így meglúgosított elegyet azután 10 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat állni 35 hagyjuk, a levált nyers terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban 64 C° hőmérsékleten megszárítjuk. 15,0 g fenti módon kapott nyers reakcióterméket 125 ml metanolban forralunk vissza- 40 folyató hűtő alkalmazásával, majd a metanolban nem oldódó szervetlen sókat (mennyiségük 1,35 g) kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrőn maradt szilárd anyagot 10 ml forró metanollal utánamossuk. A szűrlet és a mosófolyadék forró 45 elegyéhez 12 ml tömény ammóniumhidroxidoldatot adunk, majd az elegyet 60 C° hőmérsékleten tartjuk és lassan hozzáadunk 50 ml vizet. Az elegyet éjjelen át hűtőszekrényben áilni hagyjuk, majd a levált kristályos szilárd terméket 50 szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban, 64 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Dy módon 9,9 g (0,035 mól) l-(2'-hidroxietil)-2-(pfluorfenil)-5-nitro-imidazolt (az elméleti hozam 79,2%-a) kapunk, 164,5-166,5 C°-on olvadó 55 sárga tűkristályok alakjában. A fentivel egyező módon állítjuk elő az l-(2'-hidroxietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazolt oly módon is, hogy a fenti példában említett kiinduló dioxolénium-só, vagyis 2-metil-l,3-dioxo- 60 lénium-fluoroborát helyett valamely más, ugyancsak a 2. példa szerinti módon előzetesen előállított 1,3-dioxolénium-sót alkalmazunk kiindulóanyagként. Ilyen esetekben is igen jó termelési hányaddal kapjuk a fenti terméket. így 65 kiindulóanyagként pl. 2-n-propil-l,3-dioxoléniumhexaklórantimonátot, 2-etil-l,3-dioxoléniumfluoroborátot vagy 2-metil-l, 3-dioxolénium-hexafluorantimonátot is alkalmazhatunk, a fentivel egyező jó eredménnyel. A fent leírt eljárásban nukleofil reagensként hidrogénbromidot alkalmaztunk, a kívánt végterméknek a közbenső termékként kapott kvaterner vegyületből történő előállítására. Eljárhatunk azonban az alább leírt módokon is: Az első reakciólépésban kapott szuszpenzióhoz 50 ml acetonos 10%-os káíiumjodid-oldatot adunk, majd ezt az elegyet a fenti példában leírt módon tovább reagáltatjuk. A termékként kapott 1 -(2'-acetoxietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazolt elkülönítjük és azonosítjuk a szokásos módszerek alkalmazásával: ezt a közbenső terméket igen jó hozammal kapjuk. Ezt a vegyületet azután hidrolízisnek vetjük alá és így 99%-os hozammal kapjuk a kívánt l-(2'-hidroxietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazolt. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy az említett szuszpenzióhoz 100 ml piridint adunk. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával: az így kapott reakcióelegyből azután elkülönítjük az l-(2'-acetoxietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazolt és ezt a fent leírt módon dolgozzuk fel tovább. Eljárhatunk oly módon is, hogy az említett szuszpenziót valamely magas forráspontú oldószerben melegítjük. így pl. a 3. példa szerinti eljárás első lépésében kapott nyers termék 1 g-ját acetonban oldjuk és gáz-kromatografáló készüléken vezetjük át 250 C° hőmérsékleten. Az l-(2'-acetoxietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitroimidazol visszatartási idejének megfelelő terméket mutató csúcsértéket kapunk. Az így kapott terméket a pirolizis lefolytatása után elkülönítjük és azonosítás céljából megvizsgáljuk, a hidrolízis után igen jó termelési hányaddal kapjuk az l-(2'-hidroxietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazolt. Eljárhatunk végül oly módon is, hogy a kvaterner-közbenső terméket valamely oldószerben, pl. metanolban oldjuk és ibolyántúli besugárzásnak vetjük alá az oldatot (Hanovia UV lámpával) 1/2 óra hosszat. E kezelés után az anyagot átkristályosítjuk és így igen jó termelési hányaddal kapjuk az l-(2'-acetoxietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazolt, amelyet a fent leírt módon reagáltatunk tovább. 4. példa l-metil-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazol előállítása. 6,28 g l-metoximetil-2-(p-fluorfenil)-4-nitroimidazolt egy 100 ml-es háromnyakú gömblombikban, amely keverővel, hőmérővel, adagolótölcsérrel, valamint gázbevezető- és gázkivezetőcsővel van felszerelve, 15 ml hangyasav-metilészterrel és 10,9 ml ortohangyasav-trimetilészterrel elegyítünk. A lombikot nitrogén-gázzal öblítjük át és a lombikban levő elegyet keverés közben 0—5 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután 12,6 ml 5