164616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidrortinonsav-származékok előállítására
5. 164616 6 hidridet vagy bisz-(metoxi-etilénoxi)-nátriumalumíniumhidridet) alkalmazhatunk.. Oldószerként többek között étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazhatunk lítium- 5 alumíniumhidrid esetében, vagy étert, hexánt, benzolt vagy toluolt használhatunk diizobutilalumíniumhidrid vagy bisz-(metoxi-etilénoxi)-nátriumalumíniumhidrid esetében. A kapott (I) általános képletű észtereket 10 önmagában ismert módon, pl. lúgos kezeléssel (előnyös vizes alkoholos nátrium- vagy káliumhidroxid-oldattal szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban hidrolizálhatjuk. 15 A kapott (I) általános képletű észtereket a fentiekben a karbonsavak redukciójával kapcsolatban leírt módon a megfelelő (I) általános képletű alkoholokká redukálhatjuk. A kapott (I) általános képletű alkoholokat 20 alkanoilhalogenidekkel, aroilhalogenidekkel vagy anhidridekkel, célszerűen bázis (pl. piridin vagy trietilamin) jelenlétében, szobahőmérsékleten és reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történő kezeléssel észterezhetjük. 25 Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakodinamikus hatással rendelkeznek. E vegyületek prekancerózák és karcinómák helyi és szisztémás kezelésére, továbbá karcinómák szisztémás és helyi megelőzésére alkalmazhatjuk. E 30 vegyületeket továbbá akne, psoriasis és más, megerősödött vagy patalógiásan elváltozott szarusodással fellépő dermatológiás behatások helyi és szisztémás kezelésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá gyulladásos 35 vagy degeneratív, illetve metaplasztikus elváltozásokkal járó nyálkahártyabetegségek kezelésére is felhasználhatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületek alacsony toxicitással rendelkeznek. A 9-[2-(l-metoxietil)- 40 5,5-dimetil-ciklopent-l-én-il]-3,7-dimetil-nona-2, 4,6,8-tetraén-l-karbonsav DL10, DLs> 0 és DL 90 értékeit az alábbi táblázatban tüntetjük fel. A késői toxicitást egéren 350 mg/kg i.p. adagolás mellett (repceolajban) 20 nap után adjuk meg. 45 DL10 mg/kg DLS0 mg/kg DL 90 mg/kg 1 nap után: >4000 >4000 >4000 10 nap után: 290 350 430 50 20 nap után: 290 350 430 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek jelentős tumorgátló hatást mutatnak. E vegyületek a papillomatesztben a >5 dimetilbenzantracénnel és krotonolajjal előidézett tumorokat regresszálják. A papillomák átmérőinek átlagos összege 2 hetes intraperitonális kezelése után 25 mg/kg/hét adagolás esetén 51%-kal és 250 mg/kg/hét adagolás esetén 80%-kal csökken. 50 Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. Szisztémás alkalmazás esetén a készítményeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy (I) általános 65 képletű hatóanyagot nem-toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyaghoz adjuk. A készítményeket enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Enterális adagoláshoz pl. tablettákat, kapszulákat, drazsékat, szirupokat, szuszpenziókat, oldatokat vagy kúpokat alkalmazhatunk. Parenterális adagolásra infúziós vagy injekciós oldatok alkalmasak. Az (I) általános képletű hatóanyagok dozírozása a felhasználás módjától és a beteg szükségleteitől függően változhat. A hatóanyagot napi 1—20 mg-os mennyiségben egy vagy több dózisban adagoljuk. Előnyösen kb. 1-20 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat alkalmazhatunk. A készítmények iners vagy farmakodinamikus hatással rendelkező adalékanyagokat alkalmaznak. A tablettákhoz vagy granulátumokhoz pl. különböző kötőanyagokat, töltőanyagokat, hordozóanyagokat vagy hígítóanyagokat adhatunk. A folyékony készítmények pl. steril, vízzel elegyedő oldatok alakjában lehetnek jelen. A kapszulák a hatóanyagon kívül töltőanyagokat vagy sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A készítmények továbbá ízesítőanyagokat, továbbá a szokásos konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő, vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változásának előidézésére szolgáló puffereket és más adalékanyagokat tartalmazhatnak. A fentemlített hordozó- és hígítóanyagok szerves vagy szervetlen anyagok (pl. víz, zselatin, tejcukor; keményítő, magnéziumsztearát, talkum, gumi arabicum, polalkilénglikolok, stb.) lehetnek. A készítmények előállításánál kizárólag nemtoxikus segédanyagok alkalmazhatók. Helyi kezeléshez kenőcsöket, tinkturákat, krémeket, oldatokat, öblítőfolyadékokat, sprayt, szuszpenziókat stb. alkalmazhatunk. A helyi kezelésre szolgáló készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot nem-toxikus, iners, helyi kezelésre alkalmas, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük. A helyi kezeléshez célszerűen kb. 0,01—1%-os, előnyösen kb. 0,03-0,3%-os oldatokat és kb. 0,01-1%-os, előnyösen kb. 0,03-0,3%-os kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk. A készítmények adott esetben antioxidánsokat (pl. tokóferolt, N-metil-7-tokoferamint, továbbá butilezett hidroxianizolt vagy butüezett hidroxitoluolt) tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 5 g 9-[2-(l-hidroxietil)-5,5-dimetil-l-ciklopént-lén-l-il]- 3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraén-l-karbonsavat 150 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 50 mg p-toluolszulfonsavat adunk és kb. 50 ml-re bepároljuk. A koncentrátumbói izolált 9-[2-(l-metoxietil)-5,5-dimetilciklopent-l-én-l-ill-3,7- dimetil-3
