164613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(M-alkoxi-fenil)-1-alkilamino-6- hidroxi- hexán-3- on-származékok előállítására
13 164613 14 ját önmagukban ismert módszerekkel lehidrolizálható ketál- vagy enoléter-csoporttá alakítjuk és a védett vegyületet szénhidrogén-magnéziumhalogeniddel (pl. metil-magnéziumkloriddal) vagy szénhidrogén-alkálifém-vegyülettel (pl. metil-lítiummal, nátriumacetiliddel vagy káliumacetiliddel) reagáltatjuk az 1-helyzetben. Ezután az 5-helyzetben levő védő-csoportot ismét eltávolítjuk és így a megfelelő (Ic) általános képletű 1-hidroxi-vegyületet kapjuk, melyet adott esetben észterezhetünk vagy éterezhetünk. Amennyiben az (la) általános képletű vegyületben —OR 6 aciloxi-csoportot jelent, úgy e csoport a fent ismertetett szénhidrogén-csoport-bevitel alatt hidrolizál. A kialakult hidroxil-csoportot később kívánt esetben önmagában ismert módon ismét észterezhetjük. Bár la-alkil-, la-alkenil- vagy la-alkinilcsoportok már ekkor vagy bármely későbbi szakaszban a molekulába bevihetők, ezt a műveletet nem célszerű a (XII) általános képletű vegyületek kialakítása előtt elvégezni, minthogy az alkeníl- vagy alkinil-csoport a következő hidrogénezési lépések folyamán szükségszerűen a megfelelő alkil-csoporttá alakulna. Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük — gyógyászatilag értékes különböző szteroidok előállításának termékei (lásd II. reakció-séma). A H) lépésben valamely (I) általános képletű vegyületből az —OR6 csoportot erős savval történő kezeléssel eltávolítjuk. A kapott (IX) általános képletű dién minden valószínűség szerint transz-kcnfigurációjú. A (IX) általános képletű vegyületekben levő sztirolos kettőskötés kívánt esetben szelektíven hidrogénezhető (I. reakció) mikoris (X) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy a hidrogénezést 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után megszakítjuk. A (IX) általános képletű vegyületek teljesen, azaz 2 mólekvivalens hidrogén felvétele közben is hidrogénezhetők (K-lépés), mikoris (XI) általános képletű vegyületeket kapunk. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek a racém sorban általában ismertek és racém ösztronná vagy származékaivá [pl. (XII) általános képletű vegyületekké] alakíthatók. Az ösztron-metil-étert pl. a nagyon hatásos ösztrogén 17-etinil-ösztradiol-3-metil-éterré (Mestranol) alakíthatjuk, ez utóbbi vegyület a fogamzásgátló készítmények fontos hatóanyaga. Az aromás A-gyűrűt tartalmazó szteroidok (pl. ösztron-metil-éter) az aromás gyűrű redukciója útján értékes 19-nor-szteroidokká alakíthatók. Ismeretes, hogy a (X) általános képletű vegyületeknek katalitikus hidrogénezéssel (XI) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál C/D-cisz- és C/D-transz-izomerek keveréke keletkezik. A két izomer aránya a Z szubsztituens jellegétől függ. Amennyiben Z karbonilcsoport, túlnyomórészt C/D-cisz-izomert, míg amennyibe Z |3-hidroxi-metilén-csoportot jelent, túlnyomórészt C/D-transz-izomert kapunk. Ugyanez vonatkozik a (IX) általános képletű vegyületeknek (XI) általános képletű vegyületekhez vezető egylépéses hidrogénezésére is. Amennyiben végtermékként C/D-transz-szteroidokat kívánunk előállítani kívánatos, hogy a (IX) általános képletű vegyületek teljes hidrogénezése előtt Z /3-hidroxi-5 metilén-csoportot, a-szénhidrogén-j3-hidroxi-csoportot vagy megfelelő származékát képviselje. Az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket hidrogénezéssel és hidrogenolízis kombinációjával, egylépéses reakcióin val (XI) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk (L-reakció). Ennek során a 3a(4a),4(5)-kettőskötést hidrogéneződik és a 2'-helyzetben levő benziles hidroxil-csoport lehasad. E reakciót — a K-lépéshez hasonlóan — ugyancsak két mólek-15 vivalens hidrogén felvételéig folytatjuk. A Z csoporttal kapcsolatban a (IX) és (X) általános képletű vegyületeknek (XI) általános képletű vegyületekhez vezető hidrogénezésénél közöltek erre a lépésre is vonatkoznak. 2o Lehetőség kínálkozik továbbá olyan racém vagy optikailag aktív szteroidok előállítására, melyekben az A és B gyűrű egyaránt aromás jellegű. Ezeket a szteroidokat az (I) általános képletű vegyületekből kétlépéses eljárással állíthatjuk elő. Eljár-25 hatunk pl. oly módon, hogy R6 helyén kisszénatomszámú acil-csoportot vagy kisszénatomszámú aroil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (XIII) általános képletű vegyületekké hidrogénezünk (M-lépés). A C/D-cisz-30 és C/D-transz-izomerek aránya a korábban elmondottak értelmében ennél a reakciónál is a Z csoport szerkezetétől függ. A (XIII) általános képletű vegyületeket az —OR6 csoport savval katalizált eltávolítása és 35 ciklizálása útján (XIV) általános képletű A, B aromás szteroidokká alakíthatjuk (N-lépés). A (XIV) általános képletű ismert szteroidok képviselője az equilenin és equilenin-metil-éter. Az igénypontok a fentemlített vegyületek 40 racém és optikailag aktív formáit (d- vagy 1-konfiguráció) egyaránt magukbanfoglalják feltéve, hogy mást kifejezetten nem közlünk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pél-45 dákra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékek Cc -ban értendők. Valamennyi, asszimetriacentrummal rendelkező vegyületen a racemát értendő, feltéve, hogy mást kifejezetten nem közlünk. A példákban használt „szokásos fel-50 dolgozás" kifejezés arra utal, hogy a reakcióelegyet konyhasó-oldattal hígítjuk, a megfelelő oldószerrel háromszor extraháljuk, az extraktot konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepá-55 roljuk. 1. példa: 60 33,5 g 3-(3-metoxi-benzoil)-propionsavnak 400 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal képezett oldatát keverés közben 12,1 g nátriumbórhidridnek 60 ml vízzel készített oldatával cseppenként elegyítjük. A kapott elegyet 4 órán át szoba-65 hőmérsékleten keverjük, jégfürdőn lehűtjük és 240 7
