164575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5-fenil- és 5-(2-piridil)-3-hidroxi- 1H-1,5-benzodiazepin-2,4- (3H,5H)-dionok előállítására
7 164575 8 iners hígítóanyagokkal, mint amilyen a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő anyagokkal, mint amilyen a kukoricakeményítő vagy alginsav, keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerekkel, mint amilyen a 5 magnéziumsztearát vagy talkum, és/vagy depóhatás elérésére alkalmas anyagokkal, mint amilyen a karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy polivinilacetát, való összekeverésével állítunk elő. 10 A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magoknak szokásos drazsébevonásra használt szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral 15 való bevonásával állíthatunk elő. Depóhatás elérésére vagy összeférhetetlenség elkerülésére a mag több rétegből is állhat. Hasonló okokból depóhatás elérésére a drazsébevonat is több rétegből állhat, amelyekhez a tablettáknál említett segéd- 20 anyagokat használjuk. A találmány szerinti hatóanyagok, illetve hatóanyagkombinációk oldatai édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szereket, például aromaanyago- 25 kat,mint amilyen a vanillin vagy narancskivonat, tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpendálódást elősegítő anyagokat vagy töltőanyagokat, például nátriumkarboxirnetilcellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok etilénoxiddal képzett kon- 30 denzációs termékeit vagy védőanyagokat, például p-hidroxibenzoátot tartalmazhatnak. Injekciós oldatokat ismert módon, például konzerváiószerek, mint amilyen a p-hidroxibenzoát 35 vagy stabilizálószerek, mint amilyen az etiléndiamintetraecetsav alkálisója, hozzáadásával készíthetünk, és injekciós üvegbe vagy ampullákba tölthetjük. Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyag- 40 kombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagokat iners hordozóanyagokkal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. 45 Alkalmas kúpokat például megfelelő hordozóanyagokkal, mint például a semleges zsírok vagy Eljárás Rí R2 változat c) -CH3 -C6 H S c) -CH3 -C6 H S c) -CH3 -C6 H S c) -CH3 o-NOJ-C6 H 4 c) -CH3 2-piridilc) -CH2 -CH= =CH2 -C6 H S c) -CH3 o-Br-C6 H 4 -9 -C2 H S -C 6 H S c) —CH2 —CH 2 -OH -C6 H S c) -CH3 m-F-C6 H 4 c) -CH3 m-CF3 -C 6 H 4 c) -CH3 m-N02 -C 6 H 4 c) -CH3 P-Cl-Ceft,-a polietilénglikol, illetve ezek származékai, összekeverve készíthetünk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: 5-Fenil-3-hidroxi-l-metil-7-trifluormetil-1 H-l ,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion (c) eljárásváltozat) 18 g (0,05 mól) 3-diazo-5-fenil-l-metil-7-trifluormetil-1 H-l ,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-diont feloldunk 100 ml acetonitrilben, és 10 ml víz és 1 g rézpor hozzáadása után melegítjük. 50 és 60° között erőteljes nitrogéngáz fejlődés indul meg, amely kb. 15 perc múlva befejeződik. A reakciókeveréket kovasavgélen leszivatjuk, és a szűredéket bepároljuk. A maradékot acetonitrilből vagy dioxánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 14 g (az elméletinek 80%-a). Olvadáspontja 245-248°. 2. példa: 3-Hidroxi-7-klór-l-metil-5-(2-piridil)'-l H-l ,5--benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion (c) eljárásváltozat) ú55 g (0,25 mól) 3-diazo-7-klór-l-metil-5-(2-piridil)-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-diont 15 perc alatt keverés közben 50 és 60° között hozzáadunk 250 ml acetonitrilhez és 25 ml 5%-os rézszulfát oldathoz, miközben erőteljes nitrogéngáz fejlődés jön létre. 30 percig reagáltatjuk, majd kovasavgélen forrón szűrjük. Lehűtéskor a cím szerinti vegyület nagy része kikristályosodik. A maradékot az anyalúg bepárlásával kapjuk. A nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,9 g (az elméletinek 75%-a). Olvadáspontja 204-206*. Az 1. vagy 2. példával analóg módon eljárva állítjuk elő a következő szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket: R3 OlvadásKitermelés pontja C° % Cl 262-264 76 Br 269-271 91 F 255-258 85 -CF3 189-190 52 Br 218-220 81 -CF3 178-180 78 Cl 253 54 -CF3 235-236 84 -CF3 217-219 72 -CF3 188-198 67 -CF3 187-188 80 -CF9 230-233 48 -CF3 239-241 71
