164572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-alkánkarbonsav származékok előállítására, érelmeszesedés gyógyítására
13 164572 14 az a-[4-(acetaminometil)-fenoxi]-izovajsavat 108 g (0,38 mól) a-[4-(acetaminometil)-fenoxi]-izovajsav-etilészterből, 1,5 liter metanolból és 635 ml 1 n káliumhidroxid-oldatból álló keverék 5 5 órás melegítésével és a reakcióelegy 635 ml 1 n sósavval való semlegesítésével, majd vákuumban való bepárlásával, (olvadáspont 155—157 Cc , izopropanolból való átkristályosítás után), 10 az a-[4-(aminometiT)-fenoxi]-izovajsavat (kitermelés az elméletinek 84%-a, olvadáspont 221-222 C°.) 15 az a-[4-(aminometil)-fenoxi]-izovajsav-etilésztert, (kitermelés az elméletinek 49%-a, forráspont 113-120 C°, 0,06 Torr nyomáson) 20 mely benzoilezéssel 95% kitermeléssel adja a végterméket, amely 75-76 C°-on olvad és az 5. példa szerinti termékkel összekeverve, a keverék nem mutat olvadáspont csökkenést. 10. példa: a-[3-(4-klórbenzoilamino)-propil]-fenoxi/-izovajsav előállítása 30 500 ml piridinben levő 37,0 g (0,133 mól) 3-(4-benziloxifenil)-propilamin-hidroklorid oldatához 26,2 g (0,15 mól) 4-klór-benzoilkloridot csepegte tünk. Ezután a reakcióelegyet 15 percig forrásban 35 levő vízfürdőn tartjuk, majd lehűtjük és 2 liter jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot leszivatjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal digeráljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk, így 41,5 g 4-klórbenzoesav-[3-(4-benziloxife- 40 nil)]-propilamidot kapunk (kitermelés az elméletinek 82%-a), sárgás kristályok alakjában, melyeknek olvadáspontja 128-129 C°. 45,5 g (0,12 mól) 4-klórbenzoesav-[3-(4-benziloxifenil)]-propilamid, 600 ml dimetilformamid és 45 2 g palládium/szén (10% Pd) keverékét számított mennyiségű hidrogénnel kezeljük normál nyomáson. Ezután a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kristályos bepárlási maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Kiter- 50 melés 24,7 g (az elméletinek 72%-a) 4-klórbenzoesav-[3-(4-hidroxifenil)]-propilamid, melynek olvadáspontja 146-147 C°. 14,5 g (50 mmól) 4-klórbenzoesav-[3-(4-hidroxifenil)]-propilamid 6,9 g (50 mmól) porított száraz 55 káliumkarbonát és 200 ml abszolút butanon-2 n keverékét két órán át 80 C°-on keverjük, majd 9,8 g (50 mmól) a-brómizovaj sav-e tílésztert, valamint 0,5 g káliumjodidot adunk hozzá és 24 órán keresztül visszafolyató hűtőt alkalmazva 60 forraljuk. További 3,45 g káliumkarbonát és 4,9 g a-brómizovajsav-etilészter hozzáadása után 72 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk a reakcióelegyet, majd vákuumban bepároljuk és a lombik tartalmát kloroformmal felvesszük. A 65 kloroformos fázist híg nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, kalciumklorid felett szárítjuk és bepároljuk. így 8,5 g olajszerű anyag marad vissza, mely tiszta a-/4-[3-(4-klórbenzoilamino)-propil]-fenoxi/-izovajsav-etilészterből áll. Ennek az etilészternek 4,00 g-ját (10 mmól) 50 ml metanolban feloldjuk és 15 ml (15 mmól) 1 n káliumhidroxid-oldattal, egy órán át, 40-50 C°-on keverjük. Ezután 15 ml 1 n sósavval semlegesítjük a reakcióelegyet, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a képződött csapadékot leszivatjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éter elpárologtatása után egy félig szilárd terméket kapunk, melyet a kivált csapadékkal egyesítve izopropanolból átkristályosítunk. így 2,5 g (kitermelés az elméletinek 68%-a) a-/4-[3-(4-klórbenzoilamino)-propil]-fenoxi/-izovajsavat kapunk, melynek olvadáspontja 121-122 C°. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(4-benziloxifenil)-propilamint a következőképpen állítjuk elő. 250 ml dimetilszulfoxidban levő 45 g (0,271 mól) 3-(4-hidroxifenil)-propionsav oldatát 70 g szárított, porított káliumkarbonáttal keverjük össze és egy órán át 80-85 C°-on keverjük, majd lehűtjük. Ezután 75,5 g (0,596 mól) benzilkloridot csepegtetünk hozzá és két órán át 80-85 C°-on keverjük. A reakcióelegyet leszivatjuk, a szűrletet olajvákuumszivattyú vákuumában lepároljuk és az olajos maradékot lehűtjük, és kristályosítjuk. Etanolból átkristályosítva 74,0 g (kitermelés az elméletinek 79%-a) színtelen 3<4-benziloxífenil)-propionsav-benzilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 43—44 C°. Ennek a benzilészternek 59 g-ját (0,144 mól) 325 ml 2 n káliumhidroxid-oldattal és 210 ml etanollal 7 órán át 20 C°-on keverjük. Ezután az oldat pH-ját sósavval 6,5-re állítjuk és az alkoholt ledesztilláljuk. Ekkor a sav egy része már kicsapódik. A desztillációs maradékhoz vizet adunk, sósavval erősen megsavanyítjuk és szűrjük. A leszűrt anyagot vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 34,0 g (az elméletinek 92%-a) 3-(4-benzüoxifenil)-propionsav, melynek olvadáspontja 121-122 C°. Keverés közben -30 C°-on 500 ml abszolút kloroformban levő 128 g (0,5 mól) 3-(4-benziloxifenil)-propionsav és 69 ml trietilamin elegyét csepegtetjük 500 ml abszolút kloroformban levő 46 ml klórhangyasav-etilészter oldatához. Ezután 1,5 órát keverjük külső hűtés nélkül, s így a belső hőmérséklet -5 C°-ra emelkedik. Keverés közben lassú áramlással —5 C°-on száraz ammónia gázt vezetünk be a reakcióelegy be, majd egy éjszakán át lezárva állni hagyjuk. Az oldatot leszivatjuk, a szűrletet hideg 0,5 n nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk, vízzel mossuk és a kloroformos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk. Vákuumban való bepárlás után a bepárlási maradékot alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 3 -(4-benziloxifenil)-propionsavamidot kapunk, melynek olvadáspontja 159-160 C°, kitermelés az elméletinek 80%-a. 7
