164572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-alkánkarbonsav származékok előállítására, érelmeszesedés gyógyítására
15 164572 16 Egy Soxhlet-extraktorral - melynek hüvelyébe 12,8 g (50 mmól) 3-(4-benzüoxifenil)-propionsavamid van -, felszerelt gömblombikba, 7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhidridbó'l és 100 ml abszolút tetrahidrofuránból álló keveréket helyezünk és 20 5 órán keresztül visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk. Ekkor az amid a hüvelyből lassan extrahálódik és a redukáló keverékkel érintkezésbe kerül. A kapott terméket 8 ml víz, 8 ml 15%-os nátriumhidroxid-oldat és ismét 24 ml víz hozzá- 10 adásával (a megadott sorrendben) elbontjuk hűtés közben. A képződött csapadékot leszivatjuk és tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahidrofurán lepárlása után 12,2 g viszkózus, sárga olaj marad vissza, melyet 40 ml dioxánban oldunk. Szűrés 15 után az oldatot sósavat tartalmazó dioxánnal elegyítjük, a kiváló hidrokloridot leszűrjük és dioxánból, melyhez kis mennyiségű tömény sósavat adunk, átkristályosítjuk. így 10,2 g (kitermelés az elméletinek 73%-a) 3-(4-benziloxi- 20 fenil)-propilaminohidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 230-233 C°. 11. példa: 25 A 3. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az a [4-(4-ldórbenzouarninoetil)-fenoxi]-propionsav-etilésztert, 4-(4-klórbenzoilaminoetil)-fenolból és a-brómpropionsav-etilészterből kiindulva, kitermelés 30 az elméletinek 77%-a, olvadáspont 127 C°, etanolból való átkristályosítás után. 12. példa: 35 A 4. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az a-[4-(4-klórbenzoilaminoetil)-fenoxi]-propionsavat, a-[4-(4-klórbenzoilaminoetil)-fenoxi]-propionsav-etilészterből kiindulva, kitermelés az elméleti- 40 nek 90%-a, olvadáspont 185-186 C°, etanolból való átkristályosítás után. 13. példa: a-[4-(2-metjlbenzoilaminoetil)-fenoxi]-izovajsav-etilészter előállítása 50 60 ml abszolút piridinben levő 20,1 g (146 mmól) tiraminhoz keverés és a nedvesség kizárása közben 45,15 g (292 mmól) 2-metilbenzoilkloridot csepegtetünk 10 perc alatt, majd kb. 50 ml abszolút piridinnel utána öblítünk. A 2-metilben- 55 zoilkorid hozzáadásától felmelegedő oldatot még további 15 percig 100 C°-on melegítjük, hogy a reakció teljessé váljon, ezután 35 C°-ra lehűtjük és 500 g víz és jég keverékébe öntjük. A keletkező kristálypépet hígított sósavval megsava- 60 nyitjuk, leszívatjuk, hígított sósavval, vízzel és nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, majd szárítjuk. Acetonból való átkristályosítás után 49,2 g (kitermelés az elméletinek 90%-a) di<2--metilbenzoil)-tiramint kapunk, melynek olvadás- 65 pontja 129-130 C° (másodszor etanolból átkristályosítva). 41.0 g (0,11 mól) dir<2-metilbenzoil)-tiramint 400 ml metanolban szuszpemJtliSnk, 130 ml 2 n káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá ös egy órán át 40-45 C°-on melegítjük. Lehűlés után 130 ml 2 n sósavat adunk hozzá. A kiváló csapadékot leszivatjuk, a szűrletből a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a kiváló csapadékot a sósavval kicsapottal egyesítjük. A csapadékot vízzel mossuk és az esetleg keletkező benzoesavat nátriumhidrogénkarbonát-oldattal digeráljuk. Etanolból való átkristályosítás után 20,8 g (kitermelés az elméletinek 74%-a) N-(2-metilbenzoil)-tiramint kapunk, melynek olvadáspontja 108-109 Cc . Ezt a vegyületet a következő eljárással állítjuk elő: 13,7 g (0,1 mól) tiramint keverünk 300 ml vízben levő 23 g (0,41 mól) káliumhidroxid oldatába, ezután 32,4 g (0,21 mól) 2-metilbenzoilkloridot csepegtetünk hozzá. Ekkor azonnal csapadék válik ki, melyet további egy órán át keverünk. A reakcióelegyhez még 600 ml metanolt adunk és keverés közben további két órán át 40-50 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. Ezután a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot sósavval gyengén megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot leszivatjuk, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal digeráljuk és ismét leszivatjuk. Szárítás után etanolból kristályosítjuk, majd acetonból ismét átkristályosítjuk. így 22,5 g (kitermelés az elméletinek 88%-a) N-(2-metilbenzoil)-tiramint kapunk, melynek olvadáspontja 108-109 C°. 51.1 g (0,2 mól) N-(2-metilbenzoil)-tiramin, 34,5 g (0,25 mól) száraz káliumkarbonát és 500 ml metiletilketon keverékét két órán keresztül visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk. Ezután 58,3 g (0,3 mól) a-brómizovajsav-etilésztert adunk hozzá és keverés közben további hat órán át keverjük. A reakció elegyhez ismét 10,5 g (0,054 mól) a-brómizovajsav-etilésztert és 13.8 g (0,1 mól) káliumkarbonátot adunk és további 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva. A szilárd anyagot leszűrjük és forró acetonnal alaposan kimossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk és a kristályos maradékot acetonból átkristályosítjuk. így a-[4-(2-metilbenzoilaminoetil)-fenoxi]-izovajsav-etilésztert kapunk, melynek kitermelése 62% és olvadáspontja, ismételt acetonos átkristályosítás után, 82 C°. Ezzel analóg módon kapjuk a 4-metilbenzoilkloridból és tirspinból kiindulva: a di-(4-metübenaBÖ)-tirarnint, (kitermelés 11% olvadáspont 186 C°), az N-(4-metilbenzoik)-tiramint, (kitermelés 90%, olvadáspont 178 C°) és végül az a-[4-(4-metilbenzoilaminoetil)-fenoxi]-izovajsav-etilésztert (kitermelés 75%, olvadáspont 99 C°). 8
