164572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-alkánkarbonsav származékok előállítására, érelmeszesedés gyógyítására
11 164572 12 keverés és jég hűtés közben telítettségig száraz _sósavgázzal kezeljük. A készüléket még 12 órán át zárva tartjuk. Ezután az alkoholt és a sósavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz vizet öntünk, háromszor éterrel extraháljuk, a 5 vizes fázist erősen meglúgosítjuk, és háromszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot csekély mennyiségű vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék desztillációjával 125 és 128 C° között 10 0,1 torr nyomáson, 53,2 g (kitermelés az elméletinek 82%-a) színtelen a-[4{2-arninoetii)-fenoxi]-izovajsav-etilésztert kapunk. 1 mól a-[4-(2-ammoetil)-fenoxi]-izovajsav-etil- J5 észtert az 1. példával analóg módon 1 mól benzoilkloriddal reagáltatva 97%-os kitermeléssel, a-[4-(2-benzoilaminoetil)-fenoxi]-izovajsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 65—6 C° az 1 példa szerint előállított vegyülettel képzett 2 n keverék-olvadáspont nem mutat csökkenést. A kiindulási anyagként alkalmazott N-acetil-tiraminok előállítására a következő két módszert használhatjuk. 25 1. Keverés közben 64,0 g (0,466 mól) tiramint 200 ml ecetsavanhidriddel keverünk össze, melynek során spontán felmelegedés közben tiszta oldat keletkezik. Ezt az oldatot néhány N-acetil- 30 -tiramin kristállyal beoltjuk, minek következtében azonnali kristályosodás indul meg. A reakcióelegyet gyorsan lehűtjük, leszivatjuk, a csapadékot éterrel és vízzel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 59 g (az elméletinek 71%-a) N-acetil-tiramin, 35 melynek olvadáspontja 126 C°. Az anyalúgot bepárolva, a maradékot hígított nátriumhidroxid-oldatban oldva, szűréssel és a szűrlet megsavanyításával további 5,5 g (kitermelés az elméletinek 6%-a) terméket kapunk, melynek olvadás- 40 pontja 122—124 C°. Etilacetátból átkristályosítva az N-acetil-tiramin 129—131 C°-on olvad. 2. 200 ml piridinben levő 54,9 g (0,4 mól) tiramin oldatához keverés közben 30-35 C°-on, 45 65,8 g (0,84 mól) acetilkloridot csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet forrásban levő vízfürdőn 15 percig melegítjük, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. Koncentrált sósav hozzáadásával erősen megsavanyítjuk a rendszert, majd kloroformmal 50 extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, kálciumklorid felett szárítjuk, majd bepároljuk. 88,5 g diacetil-tiramint kapunk (100%-os kitermeléssel), melynek olvadáspontja, benzolos átkristályosítás után, 99-100 C°. A diacetil-tiramint 500 55 ml metanolban feloldjuk. 800 ml (0,8 mól) 1 n káliumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá (ennek során a hőmérséklet kb. 30 C°-ra emelkedik) és két órán át 50 C° belső hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, sósavval enyhén 60 megsavanyítjuk és a metanolt vákuumban bepároljuk. A kikristályosodó terméket leszivatjuk. vízzel alaposan átmossuk, majd megszárítjuk. Kitermelés 58,3 g (az elméletinek 81%-a), olvadáspont 131 C°, ecetsavból való átkristályosítás után. 65 9. példa: 4-benzoilaminometil-fenoxiecetsav-etílészter előállítása A 3. példában leírttal analóg módon kapjuk a 4-(acetaminometil)-fenolból és a brómecetsav-etilészterből a 4-(acetaminometil)-fenoxiecetsav-etilésztert, kitermelés az elméletinek 92%-a, olvadáspont 90-91 C°, izopropanolból való átkristályosítás után. A 4-(acetaminometil)-fenoxiecetsav-etilésztert a 8. példa szerint elszappanosítva 4-(aminometil)-fenoxiecetsavat kapunk, kitermelés az elméletinek kb. 90%-a, olvadáspont 231-232 C°. Ebből a karbonsavból etanolos-sósavas észterezéssel a 8. példa analógiájára a 4-(aminometil)-fenoxiecetsav-etilésztert kapjuk, kitermelés az elméletinek 71%-a, a hidroklorid olvadáspontja, etanolból való átkristályosítás után 190-191 C°. Ennek a vegyületnek benzoilezése az 5. példával analóg módon történik és 4-benzoilaminometil-fenoxiecetsav-etilésztert szolgáltat, melynek olvadáspontja 96—97 C°, kitermelése az elméletinek 90%-a. A 6. példa szerint előállított vegyülettel képzett keverék olvadáspontja nem mutat csökkenést. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-acetaminometil-fenolt a következőképpen állítjuk elő: 100 ml abszolút piridinben levő 15,9 g (0,1 mól) 4-hidroxi-benzilamin oldatához hűtés közben 14,9 ml (0,2 mól) acetilkloridot csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet egy órát 20 C°-on keverjük, majd 15 percig forrásban levő vízfürdőn melegítjük, még melegen jeges vízbe keverjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátriumszulfáton való szárítás után bepároljuk. A nyers ecetsav-4-(acetaminoetil)-fenilésztert ecetsavban feloldjuk és Ugróin hozzáadásával ismét kicsapjuk. A kitermelés 18,86 g (az elméletinek 91%-a), olvadáspont 78-79 C°. Az ecetsav-4-(acetaminometil)-fenilészterből, metanolból és 1 n káliumhidroxid-oldatból álló keverék két órás melegítésével az 1. példa 2. eljárásával analóg módon 4-(acetaminometil)-fenolt kapunk, melynek olvadáspontja 131-132 C°, izopropanolból való átkristályosítás után. Kitermelés az elméletinek 84%-a. A fentiekkel analóg módon kapjuk: az a-[4-(benzoilaminometil)-fenoxi]-izovajsav-etilésztert, a 4-acetaminometil-fenolból és brómizovajsav-etilészterből kiindulva a következő közti terméken keresztül: a-[ 4-(acetaminometil)-fenoxi]-izovajsav-etilészter, (kitermelés az elméletinek 90%-a, olvadáspont, éter és ligroin elegyéből való átkristályosítás után, 84-85 C°), közti terméken keresztül 6
