164572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-alkánkarbonsav származékok előállítására, érelmeszesedés gyógyítására
164572 Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű amint — mely képletben n jelentése a fenti — adott esetben az amino- illetve hidroxilcsoportoknak a szokásos védőcsoportokkal önmagában ismert 5 módon való átmeneti megvédése mellett, egy (III) általános képletű savhalogeniddel, ahol •Rt és R 2 jelentése a fenti, és X halogénatomot jelent, és egy (IV) általános képletű 10 vegyülettel, ahol R3, R 4 , valamint Z jelentése a fenti X pedig egy halogénatomot jelent, reagáltatunk, tetszőleges sorrendben és a kapott 15 (I) általános képletű észtert - ahol Z rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent - kívánt esetben a szabad savvá hidrolizáljuk. Egy (II) általános képletű vegyületnek egy (III) és egy (IV) általános képletű vegyülettel való 20 kondenzációját előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a II általános képletben levő két reaktív csoport egyikét egy könnyen lehasítható, erre a célra használatos védőcsoporttal átmenetileg megvédjük, a kapott vegyületet reagáltatjuk egy (III) illetve 25 (IV) általános képletű vegyülettel, majd a védőcsoportot lehasítjuk és a kapott vegyületet a másik, (IV) illetve (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (III) általános képletű megfelelően szubszti- 30 tuált benzoesav-halogenidek például a Schotten— Bauman reakció körülményei között, azaz egy tercier amin hozzáadása mellett, így például piridin vagy dimetilanilin jelenlétében egy iners oldószerben, képesek (II) általános képletű vegyü- 35 letekkel reagálni. Iners oldószerként előnyösen a tercier amin feleslege szolgál. Előnyös továbbá a (II) általános képletű vegyületben levő fenolos hidroxilcsoport előzetes megvédése észterezéssel és különösen előnyös a fenolos hidroxilcsoport 40 megvédése egy (IV) általános képletű vegyülettel való éterezéssel. A (II) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű vegyületekkel való primer reakcióját előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy először 45 a (II) általános képletű vegyületek aminocsoportját ftálimidocsoporttá alakítjuk át, amelyből a reakció után az aminocsoport például hidrazinnal önmagában ismert módon ismét könnyen felszabadítható. A reakció elősegíthető úgy is, hogy a 50 (II) általános képletű vegyületek fenolos hidroxilcsoportját pl. nátriumaikon oláttal reagáltatva fenoláttá alakítjuk. A két komponens reakcióját iners oldószerben, pl. toluolban vagy xilolban, előnyösen melegítés mellett végezzük. 5S A találmány szerinti eljárást a következő példák segítségével magyarázzuk meg. 1. példa: a-[4-(benzoilaminoetil)-fenoxi]-izovajsav-etil-észter előállítása 60 60 ml abszolút piridinben levő 20,1 g (146 mmól) tiraminhoz keverés közben és a nedvesség 65 kizárása mellett 10 perc alatt 41 g (292 mmól) benzoilkloridot csepegtetünk és kb. 50 ml abszolút piridinnel utána öblítjük. A magától a benzoilklorid hozzáadásától felmelegedő oldatot további 15 percig 100 C°-on melegítjük, hogy a reakció teljessé váljon, majd 35 C°-ra lehűtjük és kb. 500 g jég és víz keverékébe öntjük. A kiváló kristályos pépet hígított sósavval megsavanyítjuk, leszívatjuk, hígított sósavval, vízzel és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Acetonból való átkristályosítás után 38,3 g dibenzoiltiramint kapunk, melynek olvadáspontja 173-174 C°. (Kitermelés az elméletinek 76%-a.) Az anyalúgból további 9,9 g-ot nyerhetünk úgy, hogy az összkitermelés 90% fölé emelkedik. 38,0 g (0,11 mól) dibenzoiltiramint 400 ml metanolban szuszpendálunk, 130 ml 2 n káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá és 1 órát 40—50 C°-on melegítjük. Lehűlés után 130 ml 2 n sósavat adunk hozzá. A kiváló csapadékot leszívatjuk, a szűrletből a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és az így kiváló csapadékot a sósavval kicsapottal egyesítjük. A csapadékot vízzel mossuk és, az esetleg még meglevő benzoésav eltávolítására nátriumhidrogénkarbonátoldattal digeráljuk. Etanolból való átkristályosítás után 23,5 g (kitermelés az elméletinek 89%-a) N-benzoiltiramint kapunk, melynek olvadáspontja 165-166 C°. 50 ml abszolút metanolban levő 2,14 g (93 mg-atom) nátrium oldatába 22,5 g (93 mól) N-benzoiltiramint vezetünk az alkoholt elpárologtatjuk és a maradékot a vivőként használt benzollal vákuumban a maradék oldószertől megszabadítjuk. Az abszolút száraz por alakú fenolátot 100 ml abszolút toluolban szuszpendáljuk, 26,7 g (137 mmól) a-brómizovajsav-etilésztert adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot metiléndikloriddal felvesszük és egymás után hígított nátriumhidroxid-oldattal, sósavval és vízzel mossuk, kálciumkloriddal szárítjuk és bepároljuk. Így 26,1 g a-[4-(benzoil-aminoetil)-fenoxi]izovajsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 65—66 C°, éter és ligroin 1:10 arányú elegyéből való átkristályosítás, majd ezt követően acetonból való átkristályosítás után (kitermelés az elméletinek 79%-a). Ezzel analóg módon állíthatjuk elő: a) 4-klórbenzoilklorid és tiramin reakciójából a di-(4-klórbenzoil)-tiramint (kitermelés 98 %, olvadáspont 203-205 C°, az N-(klórbenzoil)-tiramint (kitermelés 98% olvadáspont 174-176 C°) és az a-[4-(4-klórbenzoilaminoetil)-fenoxi]-izovajsav-etilésztert (kitermelés az elméletinek 67%-a, olvadáspont 96-97 C°), b) 2-metoxibenzoilklorid és tiramin reakciójával a di-(2-metoxibenzoil)-tiramint (kitermelés 95%, olvadáspont 80—81 Cc ), az N-(2-metoxibenzoil)tiramint (kitermelés 75%, olvadáspont 166-167 C) és az a-[4-(2-metoxibenzoilaminoetil)-fenoxi]-izovajsav-etilésztert (kitermelés az elméletinek 87%-a, olajos termék, törésmutató 1,4570). 2
