164568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-4 dihidropiridin-gyűrűt tartalmazó kondenzált heterociklusos vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 164568 6 2'-metil-benzilidén-acetecetsav-j3-metoxi-etilészter, 2'-metil-benzilidén-acetecetsav-/3-propoxi-etilészter, 2'-metil-benzilidén-acetilaceton, 5 2'-, 3'- vagy 4'-klór-(bróm)-fluor-benzilidén-acetecetsav-etilészter, 2'-fluor-benzilidén-acetecetsav-metilészter, 3'-klór-benzilidén-acetilaceton, 3'-klór-benzilidén-pröpionilecetsavio -etilészter, 3'-klór-benzilidén-acetecetsav-etilészter, 2'klór-benzilidén-acetecetsav-allilészter, 2'-, 3'- vagy 4'-trifluormetil-benzilidén-acetecetsav-propüészter, 15 2'-triíluormetÜ-benzilidén-acetecetsav-izopropilészter, 3'-trifluormetil-benzihdén-acetecetsav-metilészter, 2'-karbetoxi-benzilidén-acetecetsav-etilészter, 20 3'-karboximetil-benzilidén-acetecetsav-metilészter, 4'-karboxi-izopropil-benzilidén-acetecetsav-izopropilészter és 4'-karboximetil-benzüidén-acetecetsav- 25 -allilészter. Az (V) általános *képletű vegyületekben R4 előnyösen 1—4 szénatomos egyenes vagy 30 elágazó láncú telített vagy telítetlen legföljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen alkoxi vagy (1-4 szénatomos)-alkoxi-(l -4 szénatomos)-alkoxi-csoportot jelent. 35 X előnyösen -CH 2- vagy —NRS - csoportot (Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport) vagy kén- vagy oxigénatomot jelent, és n értéke előnyösen 2, 3 vagy 4. 40 A találmány szerinti eljárásban felhasználható (V) általános képletű gyűrűs enaminokarbonil-vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel [G. Bamikow, G. Strickmann: Chem. Ber. 100, 1661 45 (1967)] állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban például a következő (V) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk: 50 2-etoxikarbonil-metilidén-pirroüdin, 2-metoxikarbonil-metüidén-pirrolidin, 2-izopropoxikarbonil-metilidén-pirrolidin, 2-alliloxikarbonil-metilidén-pirrolidin, 2-acetil-metihdén-pirrolidin, 55 2-etoxikarbonil-metilidén-piperidin, 2-metoxikarbonil-metüidén-piperidin, 2-acetil-metilidén-piperidin, 2-acetil-metilidén-hexahidroazepin, 2-etoxikarbonil-metilidén-hexahidroazepin, 60 2-metoxikarbonil-metilidén-hexahidroazepin, 2-acetil-metilidén-imidazolidin, 2-etoxikarbonil-metilidén-imidazolidin, 2-metoxikarbonil-metilidén-imidazolidin, 2-etoxikarbonil-metilidén-1 -metil-imidazolidin, 65 2-izorffopoxikarborul-metilidén-irnidazolidin, 2-alliloxikarbonil-metilidén-imidazolidin, 2-acetil-metilidén-oxazolidin, 2-metoxikarbonilidén-oxazolidin, 2-etoxikarbonil-metilidén-oxazolidin, 2-acetil-metiridén-perhidro-1,3-oxazin, 2-etoxikarbonil-metilidén-perhidro-l,3-oxazin, 2-acetil-metilidén-tiazolidin, 2-etoxikarbonil-metilidén-tiazolidin, és 2-etoxikarbonil-metilidén-perhidro-1,3-tiazin. Reakcióközegként vizet és közömbös szerves oldószereket, előnyösen alkoholokat így metanolt, etanolt vagy propanolt, étereket, így dioxánt vagy dietilétert, továbbá jégecetet, piridint, dimetilförmamidot, dimetilszulfoxidot vagy acetonitrilt alkalmazhatunk. A reakcióelegy hőmérséklete széles határok között változhat. A reakciót rendszerint 20—250 C°-on, előnyösen az oldószer forráspontján hajtjuk végre. A reakciót atmoszférikus vagy annál magasabb nyomáson végezhetjük, rendszerint atmoszférikus nyomáson dolgozunk. Az egyes reagenseket körülbelül ekvimoláris mennyiségben mérjük be. A találmány szerinti eljárással a példákban felsoroltakon kívül még a következő (I) általános képletű hatóanyagokat is előállíthatjuk: 5-metil-7-(2'-nitro-fenil>6,8-dikarbometoxi--2,3,7-trihidrotiazolo[l,2-a]piridin, 6-metil-4-(2'-nitro-fenil)-3,5-dikarbometoxi-l,2-pentametilén-l,4-dihidro-piridin, és 5-metil-7-(2'-nitro-fenil)-6-karbometoxi-8-karbetoxi-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes és sokoldalú gyógyászati aktivitással rendelkeznek. Az állatkísérletek tanúsága szerint az (I) általános képletű vegyületek főhatásai a következők: 1. A vegyületek parenterális, orális és perlinguális adagolás esetén jelentős és hosszantartó koronária-tágító hatást fejtenek ki. Ez a hatás a nitrit-vegyületekre jellemző szívmunkát csökkentő aktivitással együtt jelentkezik. Az (I) általános képletű vegyületek csökkentik a szív anyagcseréjéhez szükséges energiát. 2. Az (I) általános képletű vegyületek normális és magas vérnyomású állatokon vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki. 3. Az (I) általános képletű vegyületek hatására csökken a szív ingerületvezető rendszerének ingerelhetősége, következésképpen az (I) általános képletű vegyületek a terápiás dózisban antifibrilláns hatást fejtenek ki. 4. Az (I) általános képletű vegyületek nagymértékben csökkentik a véredények sima izomzatának tónusát. Ez a görcsoldó hatás az egész 3
