164551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propoxifén-teorbamin-ecetsavas-só előállítására

5 164551 6 Állat Nem Beadás módja DL50 (A) képletű vegyület juM/kg mg/kg d-propoxifen-hidroklorid jiM/kg mg/kg patkány hím hím hím nőstény os s.c. i.v. os 0,72 420 (323-546) 0,52 195 (156-243) 0,27 160 (110-232) 0,30 ' 114 (95-136) 0,06 34,8 (31,4-38,2) 0,059 22,5 (19,7-26,7) 0,70 405 (349_^70) 0,61 230 (171-310) 20 (°)A zárójelben feltüntetett értékek a litshfield és Wilcoxon (J. Pharm. Exper. Therap., 1949, 96, 99) módszere szerint számított 95%-os megbízhatósági értékeket jelöli. 25 A szubakut toxicitás meghatározását hím patkányokon a következő séma szerint végeztük. A csoport = 100 mg/kg/os naponként 2 héten keresztül, B csoport =100 mg/kg/os naponként 4 héten keresztül, C csoport = 50 mg/kg/os naponként 4 héten keresztül. A vizsgálatok végén a következő paramétereket vettük figyelembe: elhullás, táplálék fogyasztás, testsúly, makroszkópos vizsgálat, parenchymas szerves súlya, vizelet-vizsgálat, hemokromocitometriás és hematokémiás vizsgálatok. A kezelt állatok egyike sem mutatott jelentős különbséget a kontroll állapothoz képest a figyelembe vett paraméterek tekintetében. Az (A) képletű vegyület analgetikus aktivitása jelentékenyebbnek mutatkozott a d-propoxifén-hidroklorid esetében mért értéknél. 93 postoperációs fájdalmakban szenvedő betegnek az alábbiakat adtuk: 30 35 40 45 no - 83 mg d-propoxifén-hidroklorid 50 -130 mg (a fentivel ekvimolekuláris dózis) (A) képletű vegyület -üres készítmény azonos megjelenéssel. A vizsgálatokat 2 ml steril oldat bevitelével végeztük, az injekciót intermuszkulárisan adtuk. 55 Ezt az alkalmazást a postoperációs állapotra való tekintettel választottuk. A betegeket találomra 31 fős csoportokra osztottuk. A csoportok homogének voltak, azaz az 60 alapvető vonások tekintetében mint nem, kor, testsúly operáció-féleség és a fájdalom intenzitásának kezdeti indexe tekintetében nem volt eltérés. Az operációk többsége petefészek eltávolítás volt. 65 A vizsgálatot kétszeres összehasonlító vizsgálattal szemben végeztük. A készítményt két órával az operációt követően kezdtük adagolni. A betegek fájdalmának intenzitását a szokásos kérdésekkel határoztuk meg a kezelés előtt és azt követően, valamint szabályos időközökben. A fájdalom intenzitását az alábbi indexek segítségével határoztuk meg. Fájdalom hiánya: 0 index, kis fájdalom: l-es index, mérsékelt fájdalom: 2-es index, intenzív fájdalom: 3-as index, igen intenzív fájdalom: 4-es index. A kezelést megelőző fájdalom intenzitása a három csoportban átlagosan azonos volt. (Az átlagérték 2,93 volt a vakvizsgálatnál, 3,09 a d-propoxifén hidroklorid-csoportban és 2,90 az (A) vegyülettel kezeltek csoportjában. Az egyes betegek fájdalom-intenzitásában fellépő különbség (FIK) képezte az analgetikus hatás mértékét. A fájdalom-intenzitás különbségét a kezelést követő időszakban tapasztalt fájdalomnak a kezdeti értékhez viszonyított értékekhez képest adtuk meg. A három kezelés globális összehasonlítását figyelembevéve, a FIK érték óránkénti átlag indexét a Kruskal—Wallis egy változós módszerével statisztikusán vizsgáltuk. Amikor a statisztikus analízis adatai azt szükségessé tették, három párhuzamos vizsgálatot végeztünk (minden egyes kezelést a placebo, továbbá a másik aktív kezeléssel való összehasonlításban) Mannwitney módszere szerint. A P <0,05 valószínűségi értékét vettük a statisztikai értékelés szintjéül. A fenti statisztikai módszereket Bloomfield és munkatársai (Clin. Pharm. Ther. 11, 747-754, 1971) fentiekhez hasonló analgetikus hatás vizsgálatoknál használták. A hatás- és idő-viszony összefüggését, valamint a statisztikai vizsgálatok eredményeit a 6. ábra tünteti fel. Amint látható, 3