164545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(béta-D-arabinofuranozil)-purin-származékok előállótására

164545 , 3 4 emberi és állati szervezetekben idegen sejtek átültetésekor fellépő immunreakció csökkentésére, valamint emlősök autoimmun megbetegedéseinek (például lupus erythematosus, haemolyticus anaemia, ulcerativ colitis és nephrosis) kezelésére 5 használhatjuk fel. A találmány szerint továbbá gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelynek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák. A io gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában állíthatjuk elő, a dózisegységek a hatóanyagokon kívül gyógyászatilag alkalmazható hordozó- és segédanyagokat is tartalmazhatnak. A „dózisegység" megjelölésen in vivo körül- 15 menyek között megfelelő vírusellenes hatást biztosító mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítményeket értünk. A gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagok a gyógyszergyártásban általánosan felhasznált, a szervezettel szemben közöm- 20 bös és a hatóanyaggal kompatibilis folyékony, szilárd vagy gázalakú anyagok lehetnek. A gyógyászati készítmények orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adhatjuk be. A készítmények továbbá helyileg felhasználható gyógyszer- 25 formák, így szemcseppek, kenőcsök, krémek, hintőporok vagy hasonlók lehetnek. Belső, illetve külső vírusfertőzések kezelése céljából a hatóanyagot belsőleg, illetve külsőleg alkalmazható készítményekké alakíthatjuk. 30 Belső vírusfertőzések kezelése céljából a hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan beadható készítmények formájában juttatjuk a szervezetbe. A kezelendő emlősöknek — a szabad bázisra számítva - általában napi körülbelül 5-250 35 mg/testsúly kg hatóanyagot, előnyösen napi 20-100 mg/testsúly kg hatóanyagot adunk be. A humán gyógyászatban a hatóanyagot előnyösen dózisegységek formájában adjuk be, a betegnek naponta többször dózisegységenként 10 mg ható- 40 anyagot tartalmazó készítményeket adhatunk. Az immunreakció csökkentése céljából a kezelendő emlősöknek belsőleg előnyösen körülbelül 3-10 mg/testsúly kg mennyiségű hatóanyagot adhatunk, napi több dózisban. 45 Az orálisan beadható készítmények például porok vagy granulák lehetnek, amelyek a hatóanyagon kívül segédanyagokat is tartalmazhatnak. A porokat vagy granulákat kapszulákba vagy ostyatokokba tölthetjük. A porokból vagy granu- 50 Iákból ismert kötő- és síkosítóanyagok felhasználásával tablettákat préselhetünk. A porokat vagy granulákat továbbá hígító-, diszpergáló- és/vagy felületaktív anyagok felhasználásával vizes vagy nem-vizes szuszpenziókká vagy szirupokká is 55 alakíthatjuk. A gyógyászati készítményekhez szükség esetén ízesítő-, konzerváló-, szuszpendáló-, sűrítő- vagy emulgeálószerket is adhatunk. Az orálisan beadható készítmények előnyösen tabletták és granulák lehetnek, ezeket a készítményeket 60 kívánt esetben bevonattal láthatjuk el. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények előnyösen vizes injiciálható oldatok lehetnek. Az oldatok hatóanyagtartalma körülbelül 0,1-10 vegyes %, előnyösen körülbelül 1 vegyes % lehet. 65 Az injiciálható oldatok adott esetben antioxidánsokat, puffereket és hasonló segédanyagokat is tartalmazhatnak. úSzem vagy egyéb külső szövetek vírusfertőzéseinek kezelése esetén a hatóanyagot külsőleg alkalmazható készítmény, például kenőcs formájában visszük fel a kezelendő felületre. A hatóanyagot a belső kezeléshez szükséges mennyiség felének megfelelő mennyiségben, azaz 2,5—125 mg/testsúly kg dózisban alkalmazhatjuk. A dózisegységek körülbelül 5-125 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösnek bizonyult a 2-amin-6-merkapto-9-03-D-arabinofuranozil)-purin, amely például herpes-vírussal szemben kiemelkedően nagy vírusellenes hatást fejt ki. E vegyület vaccinia vírussal szemben is meglepően nagy vírusellenes hatást mutat, továbbá igen előnyösen alkalmazható a szövetátültetéskor fellépő immunreakció csökkentésére. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket — ahol Y1 amino-csoportot vagy alkiltio-csoportot jelent, Y2 amino-csoportot jelent, és Z a hidroxil-csoport redukcióval lehasítható védőcsoportját jelenti -redukáljuk, és ha 2,6-diammo-9-(j3-D-arabinofuranozü)-pirint kapunk, e terméket diazotálással és hidrolízissel a megfelelő 2-hidroxi-6-amino-származékká alakítjuk. A Z védőcsoport megválasztásánál ügyelnünk kell arra, hogy a védőcsoport a cukorváz 2-es helyzetű szénatom reakcióit, ugyanakkor a védőcsoport adott esetben enyhe körülmények között is eltávolítható legyen. A fentiekben megfelelően Z helyettesített vagy helyettesítetlen áralku-csoport, például benzil-, p-fenil-benzil-, a- vagy ß-metil-naftil-csoport, előnyösen benzil-csoport lehet. A redukciót redukáló vegyszerekkel vagy katalitikus hidrogénezéssel hajthatjuk végre. A katalitikus hidrogénezést rendszerint atmoszférikusnál nagyobb hidrogén-nyomáson, Raney-nikkel, palládium, palládium/csontszén vagy platinakorom katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A redukáló vegyszerek közül különösen előnyösnek bizonyultak a reakcióközegben hidrogént fejlesztő anyagok, például az alkálifémek (előnyösen nátrium) folyékony ammóniával képezett elegyei. A 2-hidroxi-6-amino-9-(j3-D-arabinofuranozil)-purin előállítása során a 2,6-diamino-purin-vegyületet salétromossawal, például nátriumnitrit és sósav elegyítésével előállított salétromossawal részlegesen diazotáljuk, majd a terméket vízzel hidrolizáljuk. Az Yj és Y2

helyén egyaránt amino-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2,6-dihalogen-9-(2,3,5-tri-0-benzil-ß-arabinofuranozil)-purin-vegyületeket a megfelelő 2,6-diazid-származékokká alakítjuk, majd a kapott termékeket hidrogénezzük. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek legalább egy amino-csoportot tartalmaznak, úgy állítjuk elő, hogy a 2