164545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(béta-D-arabinofuranozil)-purin-származékok előállótására

5 164545 6 megfelelő amino-helyettesített purin-vegyületek szabad amino-csoportjára (csoportjaira) acil-védőcsoportot viszünk fel, a terméket a védőcsoportokat hordozó arabinóz-halogeniddel kondenzáljuk, majd az acil-védőcsoportokat lehasítjuk. A (II) általános képletű monoszubsztituált 6-alkUtio-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a 6-alkütio-purint védőcsoportokat hordozó arabinóz-halogeniddel kondenzáljuk. A fenti eljárásban acilezőszerként előnyösen legföljebb 6 szénatomos zsírsavakat vagy zsírsav-származékokat alkalmazunk, azonban hosszabb szénláncú (legföljebb 20, előnyösen 16 vagy 18 szénatomot tartalmazó) zsírsavakat vagy zsírsav-származékokat is felhasználhatunk. A kiindulási purin-vegyületet szobahőmérsékletnél valamivel magasabb hőmérsékleten, oldószer, például a megfelelő savanhidrid vagy piridin jelenlétében legalább ekvivalens mennyiségű acilezőszerrel, például ecetsavanhidriddel vagy palmitoilkloriddal reagáltatjuk. A hidroxil-csoportokon egy vagy több lehasítható Z védőcsoportot tartalmazó arabinóz-halogenidek és a megfelelő purin-vegyületek kondenzációját Keller és munkatársai módszerével [J. Org. Chem. 32, 1944 (Í967)] hajthatjuk végre. Kiindulási cukorszármazékként előnyösen 2,3,5-tri-0-benzil-/3 -D-arabinoszulfanozil-kloridot alkalmazunk A reakciót szobahőmérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten, alacsony forráspontú hígító- vagy oldószerben (előnyösen kloroformban), savmegkötőszer, például trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. Az acil-csoportok lehasítását lúgos reagens — például hidroxidok vagy alkoxidok, így alkálifém- vagy kvaterner ammónium-hidroxidok -jelenlétében végezzük. Oldószerként vizes alkanolokat és vizes dimetilszulfoxidot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen vizes etanolban hajtjuk végre, reagensként célszerűen nátriumhidroxidot használunk. Amint már a korábbiakban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek emlősök (egér, patkány, kutya, ember, stb.) DNS-vírusfertőzéseinek kezelésére használhatók fel. A megfertőzött vagy fertőzésnek kitett emlősnek megfelelő mennyiségű (I) általános képletű vegyületet adunk a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmazható sója formájában. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2,6-Diazido-9-(2,3,5-tri-O-benzil-0-D-arabinofuranozü)-purin 2,1 g 2,6-diklor-9-(2,3,5-tri-0-benzil-ß-D-arabinofuranozU)-purin 8 ml metanollal és 2 ml acetonnal készített oldatához 440 mg (2 mólekvivalens) nátriumazidot adunk, és az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kivált nátriumkloridot kiszűrjük. A 2,6-diazido-9<2,3s5-tri-0-benzil-j3-D-arabinofuranozil>purint tartalmazó, sárga színű szűrletet közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. A termék 95%-os etanolban felvett spektrumában a következő hullámhossz-értékeknél 5 jelenik meg maximum: 245, 270 (váll) és 300 mju. 2. példa 10 2,6-Diamino-9-(2,3,5-tri-0-benzil-(3-D-arabinofuranozU)-purin Az 1. példában kapott terméket 2 atmoszféra hidrogénnyomáson, 25 C°-on, 5%-os palládium/ 15 /csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 4 óra elteltével a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,88 g maradékot kapunk, amelyet 95%-os etanolból átkristályosítunk. 1,0 g halványsárga, kristá-20 lyos 158-159 C°-on olvadó 2,6-diamino-9<2,3,5--tri-0-benzil-j3-D-arabinofuranozil)-purint kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján egységesnek bizonyult. Az elemzési adatok alátámasztják a várt szerkezetet. A 2,6-diklór-vegyü-25 létre vonatkoztatott összhozam 51%. 3. példa 30 2,6-Diamino-9-(ß-D-arabinofuranozil)-purin A 2. példában kapott 1 g termékhez 200 ml folyékony ammóniát adunk. Az elegyhez addig adunk fémnátrium-darabkákat (összesen 350 mg 35 nátriumot), amíg az elegy néhány percre kék színűvé nem válik. Az elegyet néhány ammóniumklorid-kristály hozzáadásával elszíntelenítjük. Az ammóniát nitrogénáramban elpárologtatjuk, és a maradékot 50 ml benzollal eldörzsöljük. Az old-40 hatatlan anyagot kevés vízben felvesszük, és az oldatot ecetsavval semlegesítjük. 500 mg (97%) terméket kapunk, amely vizes átkristályosítás után 257-259 C°-on olvad bomlás közben. A 2,6-diamino-9-(ß-D-arabinofuranozil)-purin ultraibolya 45 abszorpciós spektrumában a következő maximumok jelennek meg: 253 és 290 mju (pH = 1), 257 és 279 mix (pH = 11). 50 4. példa 2,6-Diamino-9-03-D-arabinofuranozil)-purin Palládiumklorid metanolos szuszpenzióját Parr-55 -készülékben előredukáljuk, majd az elegyhez 2,6-diamino-9-(2,3,5-tri-0-benzil-j3-D-arabinofurano-zil)-purin (a 2. példában leírt módon kapott termék) metanolos oldatát adjuk. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után az oldatot 60 Dowex-1 ioncserélő gyantával (hidrogénkarbonát-forma) semlegesítjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízből átkristályosítjuk. 257-259 C°-on bomlás közben olvadó 2,6-diamino-9-(ß-D-arabinofurano-65 zil)-purint kapunk. 3