164527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új romonszármazékok előállítására
7 164527 8 A különböző dózisoknál kapott értékeket grafikonon vettük fel és grafikusan meghatároztuk minden vizsgált anyag esetében az 50%-os inhibiciónak megfelelő dózis-értékeket. Az eredményeket az 1. táblázat tünteti fel: 1. táblázat Vegyület 50% inhibiciós dózis transz 3-(6-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-3)akrilsav transz 3-(6-etil-4-oxo-4H-l-benzopirán- 3)akrilsav transz 3-(6-metoxi-4-oxo-4H-l-benzopirán-3)akrilsav transz 3-(6-n-butil-4-oxo-4H-1 -benzopirán-3)akrilsav 1-2 mg/kg 10 1-2 mg/kg 1-2 mg/kg 15 1-2 mg/kg Az (I) általános képletű vegyületek oldhatósága vízben nagy és ezért gyakorlati gyógyászati és farmakológiai szempontból ajánlatos e vegyületek sóit - például szerves aminokkal alkotott sóit — használni gyógyszerként. 20 25 Ha allergiás betegségek - így hörgő-asztma, dermatosis és nátha - kezelésére vagy megelőzésére az (I) általános képletű vegyületeket használjuk, úgy azokat önmagukban vagy megfelelő 30 konvencionális hordozó- vagy hígítószerrel alkotott, gyógyászatilag elviselhető készítmények formájában adagoljuk. A gyógyszerkészítmény kiszerelhető tabletta-, kapszula-, granulum-, por-, oldat-, injekció-, 35 kenőcs-, spray- vagy inhalálásra alkalmas alakban és orálisan vagy parenterálisan szedhető. A találmány szerinti vegyületek szokásos napi adagja 1 mg-tól 500 mg-ig terjed, orális vagy intravénás adagolás és felnőtt beteg esetében. 40 A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek az (1) reakcióegyenlet szerinti eljárással állíthatók elő, ahol m és Rí jelentése a fentiekben megadott. sA reakciót úgy végezzük, hogy valamely (VI) 45 általános képletű vegyületet ekvivalens mólarányú dimetilformamidból és savkloridból - mint foszforoxikloridból, tetraklórpirofoszfátból, tionilkloridból, foszgénből, foszforpentakloridból, stb. — készített Vilsmeier-féle reagenssel reagáltatjuk, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében. Oldószerként bármely olyan oldószer használható, amely a reakciót nem hátráltatja. Tipikus ilyen oldószerek például a dimetilformamid, benzol, kloroform és ezek keveréke. A dimetilformamid és a savklorid mennyisége általában legalább 2 mól — előnyösen 2—6 mól — 1 mól (VI) általános képletű vegyületre számítva. A reakció kivitelezhető szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson, de szükség esetén 150C°-ig terjedő melegítéssel vagy -20C°-ig terjedő hűtéssel vagy nyomás alatt is. A reakcióidő függ a reakciókörülményektől, így a hőfoktól, nyomástól, az alkalmazott savklorid és oldószer anyagi minőségétől, de általában 1-24 óra. A találmány további magyarázatát szolgálják az alábbi kiviteli példák, melyekben a „rész" alatt — amennyiben erre külön utalás nincs — súlyrész értendő, a „súlyrész" és „térfogatrész" közötti viszony pedig ugyanaz, mint a milligram és a milliliter között. Kiindulási anyag előállítása 35 térfogatrész dimetilformamidban oldott 8.800 rész 2-hidroxi-4-acetoxi-acetofenonhoz 10 C°-on cseppenként, folyamatosan 17 térfogatrész foszforoxikloridot adunk. A hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük és a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük és a kapott kristályos anyagot leszűrjük, acetonból átkristályosítjuk és 157-159 C° -olvadáspontú halványsárga kristályok alakjában 8.700 rész 7 - a c e t oxi-4-oxo-4H-l -benzopirán-3-karboxialdehidet kapunk. Analízis: (C12 Mg0 5 képlet alapján) Számított: Talált: C: 62,07, C: 62,12, H: 3,47, H: 3,43%. A fent előírtak alapján a következő vetületeket állítottuk elő: Kiindulási vegyületek Termék Kristályforma Átkristályosító oldószer Olvadáspont (C°) 2-Hidroxi-4,6-diacetoxiacetofenon + Dimetilformamid 5,7-diacetoxi-4-oxo-4H-1 -benzopirán-3--karboxialdehid színtelen tűk aceton 162-163 (bomlás) 2-Hidroxi-4,5-diacetoxiacetofenon + Dimetilformamid 6,7-diacetoxi-4-oxo-4H-1 -benzopirán-3--karboxialdehid színtelen lemezek aceton 140-141 2-Hidroxi-6-acetoxiacetofenon 5-acetoxi-4-oxo-4H-l-benzopirán--3-karboxialdehid színtelen tűk tűk aceton 174,5-176,5
