164526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-adenozin-származékok előállítására
3 164526 4 között, például 1,5-2,5 pH-án, 50-70 C°-on történő melegítéssel, a ribozil-csoporton levő benzil-csoport viszont az önmagában ismert módon katalitikus redukcióval távolítható el. A reakcióelegyből a végtermék nagy tisztaság- 5 ban például szűréssel, betöményítéssel, megfelelő oldószerből való átkristályosítással különíthető el. A találmány szerinti végterméket rendszerint szabad bázis formájában kapjuk, melyet - amennyiben szükséges - a szokásos eljárásokkal, 10 gyógyászatilag alkalmazható sav-addiciós sókká, pl. hidrolklorid-, szulfát-, citrát-sókká, stb. alakíthatjuk át. A találmány szerinti 2-helyettesített adenozin-származékok új vegyületek, melyek tartós koro- 15 nária-tágító és vérnyomás-csökkentő hatással rendelkeznek. Ezen túlmenően a 2-helyettesített adenozin-származékok gyógyászati aktivitása tartósabb és nagyobb, mint az összehasonlított más adenozin-származékoké. A találmány szerinti 20 vegyületek továbbá mentesek a mellékhatásoktól is. A találmány szerinti II általános képletű kiindulási anyagként használt 2,6-helyettesített nebularin-származékok szintén új vegyületek, 25 melyek a III általános képletű 2-helyettesített inozin-származékokból, melyekben Rí és R2 jelentése megegyezik az előbbiekkel, az önmagukban ismert szokásos módszerekkel 30 állíthatók elő. Amennyiben a III általános képletű vegyületben az R2 csoportokat jelentő hidroxil-csoportok nem védettek, úgy azokat az előbbiekben említett 35 csoportokkal védeni kell és ezután a purin-gyűrű 6-helyzetében levő hidroxil-csoportot az önmagában ismert szokásos módszerekkel az A-csoporttal helyettesítjük. Az ilyen II általános képletű vegyületek 40 előállítására, melyekben az A-csoport jelentése halogénatom, a III. általános képletű inozin-származékokat, pl. halogénező-szerekkel, mint foszfor-oxihalogeniddel, pl. foszforoxikloriddal, foszforoxibromiddal, pirofoszforilkloriddal, foszfor-haloge- 45 niddel, pl. foszforpentakloriddal, stb., vagy tionil-halogeniddel, pl. tionilkloriddal, tionilbromiddal, stb. savmegkötő-szer, mint piridin, trietilamin, dimetilanilin vagy Vilsmeier-Haack reagens [A. Vilsmeier és A. Haack, Ber. 60, 119, (1927)] 50 jelenlétében folytatjuk le. A 6-merkapto-származékok előállítására például a III általános képletű inozin-származékokat foszforszulfiddal, mint foszforpentaszulfiddal, foszforheptaszulfiddal, stb. savmegkötő-szer, mint piri- 55 din, trimetilamin, trietilamin, stb. jelenlétében reagáltatjuk. A 6-merkaptoszármazékok reakciója alkilhalogeniddel, pl. metiljodiddal, etilbromiddal, propilbromiddal, stb. vagy aralkilhalogeniddel, pl. benzilkloriddal, fenetübromiddal, a 6-alkil- vagy 60 -aralkilmerkapto-származékokat eredményezi. A III általános képletű 2-helyettesített inozin-származékok szintén új vegyületek. Ezek a vegyületek a IV. általános képletű imidazol-származékok, melyekben 65 R2 jelentése megegyezik az előbbivel, és az V általános képletű karbonsavészter-származékok, melyekben Rx jelentése megegyezik az előbbiekkel, alkálifém-alkoholátok jelenlétében végzett rakcióval állíthatók elő. Az V általános képletű karbonsavészter-származékai lehetnek például: alkil-észterek, pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, n-amil-észter, stb., aril-észterek, pl. fenil-, naftil-észter, stb., vagy aralkil-észterek, pl. benzil-észter, stb. A IV általános képletű imidazol származékra viszonyítva az észtert több mint 1 mól ekvivalens mennyiségben, előnyösen 5—10 mól mennyiségben alkalmazzuk. Az eljárásban alkalmazott alkálifém-alkoholát lehet nátrium-metilát, lítium-metilát, nátrium-etilát, nátrium-metoxietilát, kálium-t-butilát és hasonló. Az alkálifém-alkoholátot előnyösen alkoholos oldatban használjuk, melyet nagy feleslegben alkalmazott alkanol és alkálifém reakciójával állítunk elő. A IV általános képletű imidazol-származékokra viszonyított alkálifém-alkoholátokat előnyös legalább 10 ekvivalens mennyiségben alkalmazni. A reakció előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében folytatható le. Az előnyösen alkalmazott oldószerek például az alkanolok, mint a metanol, etanol, propanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol és hasonló oldószerek. A reakció melegítéssel, a reakcióelegynek előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjára való melegítéssel gyorsítható. A III általános képletű 2-helyettesített inozin-származék 2-helyzetű helyettesítésére alkalmazott V. általános képletű karbonsav-fenilészter a reakcióelegyből könnyen eltávolítható, így pl. a III általános képletű 2-helyettesített inozin-származék nagy tisztaságban és jó termeléssel különíthető el a reakcióelegy semlegesítésével, betöményítésével és a kapott nyers kristályok, pl. vízből vagy vizes alkanolból és hasonlóból való átkristályosításával. A következő példákban a súlyrész és térforatrész közötti összefüggés megfelel a gramm és a milliliter közötti viszonynak. 1. példa 400 térfogatrész 1,23 n nátrium-metilátban 12,7 súlyrész 5-amino-l-(3-D-ribofuranozil-4-imidazol-karboxamidot (a következőkben AICA-ribosid) oldunk, majd keverés és visszafolyatás hőmérsékletén 20 térfogatrész benzoesavas-etilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük és ezután 500 térfogatrész jeges vízre öntjük. Az elegyet konc. sósavval 3 pH-ra állítjuk be, majd egy ideig állni hagyjuk. Az eljárással 5,2 súlyrész 2-fenil-inozint, mint színtelen tűs kristályokat kapjuk. Op.: 225-230 C° [aß2 = -13.0° (c = 1,0, 0.1 n NaOH) 2
