164525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-amino-származékok előállítására
3 164525 4 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport. A reakció ebben az esetben a IV reakcióvázlattal írható le, amelyben R1 és R 2 a már megadott jelentésű és A az aktív csoport. 5 Ha B oxigénatom, A hidrazinocsoportot jelent. A reakciót ebben az esetben az V reakcióvázlat szemlélteti. A II általános képletű nebularin-származékok -ahol A a már megadott jelentésű — ismert JQ vegyületek és önmagukban ismert módszerek szerint könnyen előállíthatók. A III általános képletű vegyületek - ahol B, R1 és R 2 jelentése a fenti - ugyancsak ismertek és önmagukban ismert módszerekkel állíthatók 15 elő. Közelebbről meghatározva, azok a III általános képletű vegyületek, amelyekben B jelentése oxigénatom, aldehidek vagy ketonok, azok a III általános képletű vegyületek pedig, amelyekben B hidrazonocsoportot képvisel, hidrazonok, 20 amelyeket úgy állítunk elő, hogy a megfelelő aldehideket vagy ketonokat hidrazinnal (H2N-NH 2 ) reagáltatjuk. Azoknak az I általános képletű adenozin-amino-származékoknak a magas kitermeléssel való 25 előállítására, amelyekben R1 a már megadott jelentésű és R2 metilcsoportot képvisel, az V reakcióvázlat szerinti reakciót javasoljuk. Mind a II, mind pedig a III általános képletű vegyület előnyösen alkalmazható só alakban, 30 például A, B, R1 és R 2 helyettesítők típusától függően szervetlen savval alkotott sóként, például a megfelelő hidroklorid- vagy szulfát alakban. A kiindulóanyagok előállításával kapcsolatban az alábbi irodalmi adatok adnak útmutatást: 35 6-hidrazin-nebularin és 6-benziltio-nebularin előállítása J. Amer. Chem. Soc. 80 699-702. (1958), 6-halogén-nebularin J. Org. Chem. 28 945-948. (1963) és 6-(rövidszénláncú)-alkil-tionebularin J. Med. Pharm. Chem. 3 265-288. (1961). 40 A IV és az V reakcióvázlat szerinti reakciókat egyaránt végrehajthatjuk oldószer jelenlétében vagy távollétében. Oldószerként előnyösen egy szerves oldószert - például metanolt, etanolt, 2-metoxietanolt — vagy szerves oldószerek keverékét 45 alkalmazhatjuk. A reakció általában enyhe lefolyású, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 60° és 150° között. Az így előállított I általános képletű vegyüle- 50 tek a reakcióelegyből könnyen kinyerhetők, szabad bázisként, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható só, például hidroklorid alakjában. A reakcióelegyet például szárazra pároljuk és a kapott maradékot megfelelő oldószerből — például 55 vízből — átkristályosítjuk a kívánt végtermék keletkezése közben. A találmány szerinti új, I általános képletű adenozin-amino-származékokat intenzív és hosszantartó vérnyomáscsökkentő hatás, valamint koszorú- 60 ér-tágító hatás jellemzi, és ezek emlősöknél vérnyomáscsökkentő és/vagy koszorúértágító szerként használhatók. Adenozin és adenozin-származékok koszorúértágító hatásával foglalkozik a J. Pharmacolo Exp. 65 Ther. 109 (1953) 255-260. oldalán található közlemény. A következőkben egy példát mutatunk be arra a vizsgálatra, amelyben a találmány szerinti jellegzetes vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását szemléltetjük. A vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata 2,0-4,0 kg súlyú macskákat a-kloralózzal (40 mg/kg i.v.) és etilkarbamáttal (250 mg/kg i. v. + 250 mg/kg i. p.) érzéstelenítettünk. Mindegyik állatba légcső-kanült illesztettünk és poligráfon, nyomásátvivő alkalmazásával mértük a karotisz-artéria vérnyomásváltozását. Mindegyik vizsgált vegyületet 10 £ig/kg dózisban vittük be az állatok vena femoralisába 0,1 mg/ml-es oldat alakjában. Az oldatot körülbelül 19:1—9:1 térfogatarányú víz-polietilénglikol eleggyel (Polyethylene glycol 400) állítottuk elő. Az eredményeket az 1. táblázatban összegezzük. Az 1. táblázatban, valamint a következőkben leírt példákban a „9-0-D-ribofuranozilpurin-6-il"-t röviden „nebulariniT-lel jelöljük. I. táblázat Vizsgált vegyület 1. 1. kontroll (adenozin) 2. 2. kontroll (az oldószer, 0,1 mg/kg dózisban) 3. benzaldehid-nebularinil-hidrazon 4. vaniUin-nebularinil-hidrazon 5. 2-furü-nebularinil-hidrazon 6. 3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehid-nebularinil-hidrazon 7. 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehid-nebularinil-hidrazon 8. 3,4-dimetoxibenzaldehidnebularinil-hidrazon 9. 3,5-dimetoxibenzaldehid-nebularinil-hidrazon 10. 4-metoxikarbonilbenzaldehid-nebularinü-hidrazon II. 4-dimetilaminobenzaldehid-nebularinil-hidrazon Vérnyomás a Vérnyomáscsökkenés, % bevitele előtt 1-1,5 50 Hgmm perccel a bevitel után 1. 135 0 0 0 2. 138 0 0 0 3. 140 -21 -1 0 4. 140 -24 -11 -4 5. 140 -23 -6 -2 6. " 138 -31 -18 -11 7. 142 -19 -11 -9 8. 138 -18 -7 -5 9. 140 -19 -A -4 10. 138 -15 -3 0 11. 135 -5 -2 0 2
