164523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav és a 7-amino-cefalosporánsav antibakteriális hatású ciklohexenil-glicinamid-származékainak az előállítására

5 164523 6 kapunk, akkor a hidrolízist előnyösen savas közegben, általában 3n—12 n koncentrációjú sav alkalmazásával végezzük. A reakciót a szobahőmérséklettől kb. 100C°-ig terjedő hőmérsékleten folytathatjuk le. Ha viszont hidantoil-vegyü- 5 letet kaptunk közbenső termékként, akkor ennek hidrolízisére előnyösebb alkalikus körülményeket alkalmazni, a reakcióelegy visszafolyatő hűtő alkalmazásával történő forralása közben. 10 A reakciót a fentebb említett szobahőmérséklet helyett kívánt esetben melegítéssel is lefolytatjuk. A reakció befejezése után az elegyet a termék elkülönítése nélkül is felhasználhatjuk kiindulóanyagként a további eljárásban, kívánt esetben 15 azonban a reakcióterméket elkülöníthetjük és önmagukban ismert módszerek, mint bepárlás, fázisváltás, átkristályosítás vagy kromatografálás alkalmazásával tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárással az előállított (I) 20 általános képletű végtermékek és acetonnal képezett adduktjaik erős gátló hatást mutatnak mind gram-pozitív, mint gram-negativ baktériumokkal szemben. Az (I) általános képletű vegyületek orális 25 beadás esetén a bélrendszerben könnyen felszívódnak, parenterális beadás esetén pedig gyorsan hatolnak a szövetekbe és jó affinitást mutatnak a szövetekhez. így az (I) általános képletű vegyületek a gyakorlati alkalmazás szempontjából is igen 39 előnyös baktériumellenes hatóanyagok. A gyógyászati alkalmazás céljaira az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóikat (pl. a nátriumvagy káliumsót), valamint az acetonnal képezett 35 adduktokat orális vagy parenterális úton alkalmazzuk, a szokásos gyógyszer-alakokba kiszerelt készítményekként. Az üyen készítmények por, szemcsézett készítmény, tabletta, vagy pedig injektálható oldat dákjában készíthetők el, erre 40 alkalmas gyógyszerészeti vívőanyagok, hígítószerek és segédanyagok alkalmazásával. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és acetonnal 45 képezett adduktjaik ugyanolyan betegségek ellen alkalmazhatók, mint amilyenek az a-aminobenzil-penicillinnel vagy -cefalosporinnal kezelhetők, emellett ezek az új szerek jó hatással alkalmazhatók az Escherichia coli és hasonló kórokozók so általi fertőzések gyógykezelésére is. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik és acetonnal képezett adduktjaik adagolása a vegyület jellegétől, a fertőzés súlyosságától és hasonló tényezőktől függ, általában 5 mg/kg és 500 mg/kg 55 közötti, előnyösen kb. 10 mg/kg és 200 mg/kg közötti napi adagok alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre 60 semmilyen szempontból sincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a „részek" -amennyiben más megadva nincs — súlyrészeket jelentenek, a súlyrészek és térfogatrészek egymásközötti aránya a gramm és milliliter arányának felel meg. 65 1. példa: 0,63 rész 1-ciklohexenil-glicin-nátriumsó és 0,42 rész cetecetsav-metilészter 40 tf. rész metanollal készített oldatát 60 C° hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután betöményítjük és az így kapott enamin-vegyületet alaposan megszárítjuk, majd 25 tf. rész vízmentes kloroformban oldjuk. Az oldatot — 20 C° hőmérsékletre hűtjük és 5 perc alatt hozzáadjuk 0,49 rész klórszénsav-izobutilészter 10 tf. rész kloroformmal készített oldatát. Az elegyet -20 C° és —8 C° közötti hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd -10C°-on hozzáadjuk 0,78 rész 6-amino-penicfllánsav és 0,4 rész trietilamin 30 tf. rész kloroformmal készített oldatát. Ezután az elegyet —5 C° és +5 C° közötti hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk és a maradékot 0,75 rész nátriumhidrogénkarbonát 50 tf. rész vízzel készített oldatában oldjuk. Az oldatot éterrel mossuk, majd a vizes fázist elkülönítjük és 2 n sósavoldattal 2,5 pH-értékre állítjuk. Szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a kivált olajszerű terméket éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat elöntjük, a vizes fázist pedig nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 4,0 pH-értékre állítjuk, majd liofilizáljuk. Az így kapott nyers terméket oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, 0,3 rész 6-(r-ciklohexeml-glicinamido)-penicillánsavat kapunk az etanol és a víz 1:4 arányú elegyével készített eluátumból. A termék infravörös színképe (káliumbromidban): 3400, 3350, 1775, 1685, 1600, 1530, 1510 és 1200 cm"

1. A fenti módon kapott 6-(r-ciklohexenil-glicinamido)-penicillánsav az alább felsorolt mikroorganizmus-törzsekkel szemben az alábbi minimális gátló-koncentrációkat mutatja, mcg/ml-ben: Staphylococcus aureus 209P 0,2 Bacillus subtilis 0,2 Sarcia lutea 0,2 Escherichia coli 0,5 Proteus morganii Eb54 1 A fenti eljárás kiindulási anyagaként felhasználásra kerülő 1-ciklohexenil-glicin előállítása például az alábbi módon történhet: 4,4 rész 1-ciklohexén-l-aldehid 8 tf. rész metanollal készített oldatát hozzáadjuk 2 rész nátriumcianid és 2,36 rész ammóniumklorid 8 tf. rész vízzel készített oldatához, azután az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 20 tf. rész vizet adunk az elegyhez. Az így képződött aminonitril-vegyületet 20 tf. rész benzollal extraháljuk. Az elkülönített benzolos fázist 10-10 tf. rész 6n sósavval háromszor extraháljuk, azután az egyesített vizes kivonatot 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A képződött gyantaszerű anyagot aktívszén segítségével eltávolítjuk, az elegyet és a szűrletet kb. 15 tf. résznek megfelelő térfogatra pároljuk be, azután tömény (28%-os) vizes ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával 5,0 körüli pH-értékre állítjuk. Ennek hatására nyers kris-3