164523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav és a 7-amino-cefalosporánsav antibakteriális hatású ciklohexenil-glicinamid-származékainak az előállítására
7 164523 8 tályos termék alakjában kiválik a DL-1-ciklohexenil-glicin. Ezt a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, vizes n nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot aktívszén hozzáadásával derítjük és leszűrjük. A szűrlethez fél térfogatnyi etanolt adunk, majd az elegyet forraljuk, pH-értékét sósav hozzáadásával 5,0 körülire állítjuk be. Ennek hatására színtelen pikkelyek alakjában 1,1 rész DL-1-ciklohexenil-glicin válik ki, amely 242-243 C°-on olvad. A termék infravörös színképe (káliumbromidban): 3160, 2960, 1605, 1490, 1400, 1345, 1274, 1145 és 720 cm" 1. Magmágneses rezonancia színkép (oldószer n NaOD): 1,5-2,4 (multiple«, 8H) 3,81 (szingulett, 1H, -CH-COOH) 5,84 (multiple«, 1H, -CH=C=) A fenti módon kapott DL-1-ciklohexenil-glicint a szokásos módon, például metanolos közegben nátriumhidroxiddal való reagáltatás útján alakíthatjuk át nátriumsóvá. 2. példa: Egy reaktorba, amelyben a levegőnitrogénnel kiszorítottuk, bevisszünk 5,2 rész száraz 6-amino-penicillánsavat és 51 tf. rész vízmentes metilénkloridot, az elegyet élénken keverjük és hozzáadunk s7,3 tf. rész trietilamint és 3,4 tf. rész dimetilanilint. Az így kapott elegyhez azután 0C° és 5 C° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 6,9 tf. rész dimetil-klórszilánt, majd a reakcióelegyet 10 C° hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 2,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez újbóli lehűtés után, 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten 5,05 rész 1-ciklohexenil-glicin-klorid-hidrokloridot adunk, 0C° és 10 C° közötti hőmérsékleten 30 percig, 10-15 C°-on 90 percig, majd 15—17 C°-on további 90 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután 140 tf. rész hideg vízbe öntjük, majd 0-5 C° hőmérsékleten 30 percig keverjük. 0,7 rész „Celite" szűrőanyagot adunk az elegyhez, leszűrjük és hideg vízzel mossuk. A mosófolyadékot hozzáadjuk a szűrlethez és ezt az egyesített vizes fázist etilacetáttal mossuk, majd elkülönítjük, nátriumhidrogénkarbonáttal 4,0 pH-értékre állítjuk és az ennek hatására fehér csapadék alakjában kivált 6(l'-ciklohexenil-glicinamido)-penicillánsavat elkülönítjük. 3. példa: 0,51 rész D(—)-l-ciklohexenil-glicin-nátriumsó és 0,37 rész acetecetsav-metilészter 30 tf. rész metanollal készített oldatát 60 C° hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután bepároljuk, maradékként egy enamin-vegyületet kapunk. Ezt alaposan megszárítjuk, majd 25 tf. rész vízmentes kloroformban oldjuk. Az oldathoz 0,5 srész klórszénsav-izobutilészter 10 tf. rész kloroformmal készített oldatát adjuk -20 C° hőmérsékleten, majd az elegyet -15 C° és -8C° közti hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez azután 0,63 rész 6-amino-5 -penidllánsav és 0,3 rész trietilamin 30 tf. rész kloroformmal készített oldatát adjuk ugyanezen hőmérsékleten, majd az elegyet -2C° és +5C° közötti hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. 10 Az így kapott reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 1 rész nátriumhidrogénkarbonát 100 rész vízzel készített oldatában oldjuk. Az oldatot 2n sósavoldat hozzáadásával 2,6 pH-értékre állítjuk be és 30 percig keverjük. 15 Ezután a reakcióelegyet éterrel kirázzuk, az elkülönített vizes fázist 4,0 pH-értékre állítjuk, majd kromatografálással tisztítjuk. Ily módon 0,2 rész 6-[D(-)-a-amino-1 '-ciklohexenü-acetamido]-penicillánsavat kapunk, [a]D = +225,2° (n HCl, 20 Cc = 0,55%). Infravörös színkép (káliumbromidban): 1780, 1690, 1605, 1510, 1390, 1310, 1245, 1127 cm"1. Rf-érték: 0,6 ( oldószer: n-butanol, ecetsav és 25 víz 3:1:1 arányú elegye). A fenti eljárás kiindulási anyagaként felhasználásra kerülő D(—)-ciklohexenil-glicint például az alábbi módon állíthatjuk elő DL-1-ciklohexenil-glicinből: 30 1) 5 rész 1-ciklohexenil-glicint 33,2 tf. rész vizes n nátriumhidroxid-oldatban oldunk. Ehhez az oldathoz vizes n nátriumhidroxid-oldatot és klóracetilkloridot adunk, miközben az elegyet 35 jéggel hűtjük és állandóan lúgos pH-értéken tartjuk, a hozzáadást oly módon végezzük, hogy az egyidejűleg történő hozzáadás befejeztével a nátriumhidroxid-oldat hozzáadott mennyisége elérje a 39,2 tf. részt, a klóracetilkloridé pedig a 40 4,2 tf. részt. A reakcióelegyet ezután állni hagyjuk, míg hőmérséklete a szobahőmérsékletet el nem éri, azután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-értékét 8,0-ra állítjuk és éterrel kirázzuk. A vizes réteget 2n 45 sósavoldattal 2,5 pH-értékre savanyítjuk, majd a kapott szuszpenziót éterrel háromszor exti^háljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, azután szárítjuk. 50 Az éteres oldatot ezután bepároljuk és az így kapott kristályos terméket benzol és éter elegyébőí átkristályosítjuk. 4,5 rész N-klóracetil-1-ciklohexenil-glicint kapunk, amely 137—140C°-on olvad. 55 Elemzési adatok: a CioHM N0 3 Cl képlet alapján számított C: 51,84%, H: 6,09%, N: 6,04%, Cl: 15,30%, 60 talált C: 51,78%, N: 5,86%, N: 5,83%, Cl: 15,52%. Infravörös színkép (káliumbromidban): 3360, 2650, 1730, 1625, 1545, 1410, 1255, 1210, 65 1155, 1010, 885 és 785 cm"1 . 4
