164523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav és a 7-amino-cefalosporánsav antibakteriális hatású ciklohexenil-glicinamid-származékainak az előállítására

3 164523 4 Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítása tehát például oly módon történhet, hogy a 6-amino-penicillánsavat a 7-amino-cefalosporánsavat vagy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat 1-ciklohexenil-glicinnel vagy e vegyület 5 valamely reakcióképes származékaival reagáltatjuk. A fenti eljárás során a 6-APS, 7-ACS vagy 7-ADCS valamely erre alkalmas só vagy könnyen hidrolizálható észter alakjában is alkalmazható kiindulóanyagként, könnyen hidrolizálható észterek 10 alkalmazása esetén a kapott reakcióterméket azután kívánt esetben hidrolízisnek vetjük alá az (I) általános képletű végtermék vagy e vegyület sójának előállítása céljából, ahol A jelentése a fenti. 15 Az említett acilezési műveletben az 1-ciklohexenil-glicint rendszerint valamely reakcióképes származéka, például savhalogenidje, mint savkloridja vagy savbromidja, azidja, anhidridje, alkilfoszforsawai vagy alkilszénsawal képezett 20 vegyes anhidridje, aktív észtere, pl. valamely 4-helyettesített 2,5-oxazolidin-dionnal, pentaklórfenollal, N-hidroxi-szukcinimiddel stb. képezett észtere alakjában alkalmazzuk. Szükség esetén alkalmazhatunk önmagukban ismert kondenzáló- 25 szereket, pl. ciklohexil-karbodiimidet, foszforilkloridot, N,N'-karbonil-bisz-imidazolt vagy hasonlókat is. Az 1-ciklohexenil-glicin aminocsoportját előnyös átmenetileg megvédeni, pl. sósavval, valamely szerves aldehiddel, o-nitro-tiofenil- vagy j3-diketon- 30 -vegyülettel (pl. acetilacetonnal vagy acetecetészterrel), aziddal, vagy valamely ismert védőcsoporttal, mint karbobenzoxi-, p-toluolszulfonil-, feniltiokarbonil-, ariloxi-, ftalil-, izoborniloxikarbonilvagy /3-metilszulfoniletoxikarbonil-csoporttal. 35 A 6-APS, 7-ACS illetőleg 7-ADCS kiindulóanyag könnyen hidrolizálható észterként valamely szililező-szerrel, mint trimetil-klórszilánnal, trimetoxi-klórszilánnal és hasonlókkal, vagy valamely 40 szilénezőszerrel, mint dimetil-diklórszilánnal, dimetoxi-diklórszilánnal továbbá tri-n-butil-ónoxiddal, trifenilkloriddal, bisz-(p-metoxifenil)-metilkloriddal, metoximetilkloriddal, /3-metil-tioetilkloriddal vagy hasonlókkal való reagáltatás útján képezett észtert 45 alkalmazhatunk. Az említett reakciókat oldószer jelenlétében folytathatjuk le. Ha azonban könnyen hidrolizálható észtert alkalmazunk kiindulóanyagként, akkor ügyelni kell arra, hogy a reakcióelegyet védjük a 50 nedvesség hozzájutásától. Oldószerként egyébként víz, alkoholok, mint etanol vagy metanol, továbbá aceton, dioxán, tetrahidrofurán, trietilamin, halogénezett szénhidrogének, mint klórbenzol, kloroform, metilénklorid és hasonlók, etilacetát, éter, 55 acetonitril stb. alkalmazhatók. A reakcióhőmérséklet széles határok között választható, általában azonban szobahőmérsékleten vagy hűtés mellett folytatjuk le a reakciót. Ha a találmány szerinti eljárásban a reakció 60 melléktermékeként valamely sav képződik, akkor előnyös ennek lekötésére valamely bázisos szert, mint alkálifém-hidrogénkarbonátot, alkálifém-karbonátot, alkálifém-hidroxidot vagy szerves amint pl. trietilamint vagy piridint alkalmazni. 65 Könnyen hidrolizálható észter kiindulóanyagként való alkalmazása esetén a kapott termék hidrolizálása, majd a felszabadított végtermék elkülönítése, önmagukban ismert módszerekkel történhet, a végterméket pl. bepárlás, fázisváltás, kromatografálás stb. útján különíthetjük el a reakcióelegyből. A termék további tisztítása kívánt esetben pl. átkristályosítás útján történhet. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek izomer-alakjainak valamint az ilyen izomerek elegyeinek az előállítása is. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket acetonnal való reagáltatás útján alakíthatjuk át az (l/a) általános képletű acetonos adduktokká, ezek az eredeti (I) általános képletű vegyületekhez viszonyítva hosszabb időtartamú hatást mutatnak. E reakcióban az acetont előnyösen az (I) általános képletű ciklohexenil-glicinamid-származékhoz viszonyítva 1 mól-ekvivalensnél nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. A reakció valamely oldószerben, mint metilénkloridban, dimetilformamidban, vízben, kloroformban vagy acetonban általában könnyen végbemegy. A reakcióelegy pH-értékét előnyösen 5,5 és 9,5 között tartjuk, a pH-érték szabályozására a reakció folyamán valamely szervetlen alkalikus vegyületet, mint nátriumhidroxidot, nátriumkarbonátot, káliumhidroxidot, vagy káliumkarbonátot, vagy valamely szerves amint, mint trietilamint, vagy pedig valamely savat, pl. sósavat vagy foszforsavat alkalmazunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítéssel folytatjuk le. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 1-ciklohexenil-glicin például önmagában ismert módszerekkel állítható elő, pl. olymódon hogy 1-ciklohexán-l-aldehidet valamely alkálifém-cianiddal és valamely ammóniát szolgáltató anyaggal reagáltatunk, majd a reakcióterméket hidrolizáljuk. Ezt a reackiót előnyösen valamely hidrofil oldószerben, pl. vízben, alkoholban, mint metanolban vagy etanolban vagy pedig ezek elegyeiben folytatjuk le. A reakcióhőmérséklet általában 0C° és 80 C° között, előnyösen 30 C° és 40 C° között lehet. Az alkálifém-cianidot, pl. nátrium- vagy káliumcianidot és az ammóniát szolgáltató anyagot, pl. ammóniumkloridot vagy ammóniumkarbonátot, általában 1—1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk, 1 mól 1-ciklohexén-l-aldehidre számítva. A reakció 1-4 óra alatt általában teljesen végbemegy. Ha ammóniát szolgáltató anyagként ammóniumkloridot alkalmazunk, akkor aminonitril-vegyületet kapunk közvetlen reakciótermékként, míg ammóniumkarbonát alkalmazása esetén a megfelelő hidantoin-vegyületet kapjuk. Az aminonitril- illetőleg hidantoin-vegyület el is különíthető a reakcióelegyből, általában azonban a reakciótermék hidrolízisét a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül végezhetjük. A hidrolízis általában a reakciótermék savval vagy bázissal, mint sósavval, kénsawal, nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal vagy báriumhidroxiddal való kezelése útján végezhető. Ha közvetlen reakciótermékként aminonitril-vegyületet 2