164519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-amino-pirazoloő3,4-b-]piridin-5-karbonsavak és észtereik előállítására
9 164519 10 Példa R, R, R9 ** R Átkristályosítási olvadáspont 3. H -CH3 4. p-klórbenzoil -CH3 5. H -CH3 6. -C2 H S H 7. H H 8. H H 9. -C2 H 5 H 10. -C2 H 5 H CH3 —(CH 2 ) 3 — H CH3 —CH 2 -CH3 -(CH 2 ) 3 - H CH 3 -CH 2 CH3 -(CH 2 ) 3 - H H CH3 —(CH 2 ) 3 — —CH3 CH 3 —CH 2 -fenü- H CH3 -CH 2 CH3 -(CH 2 ) 3 - H H p-klór-benzoil- CH3 — H (CH2 ) 3 p-klór-benzoil- H -C2 H 5 metanol 174° n-butanol 140° dime til-formamid 245-250° petroléter 46-48° etilacetát 235° ecetsav 225° petroléter 60-61° etilacetát 157-160° 11. példa 4-Butüamino-3-metü-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilészter 25 a) /[(3-Metil-5-izoxazolil)-amino]-metilén/-malonsav-dietilészter 112,5 g (1,14 mól) 3-metil-5-amino-izoxazolt és 30 248 g (1,14 mól) etoximetilén-malonsav-dietilésztert 45 percig 130°-on keverünk. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A cím szerinti vegyület hűtés közben megszilárdul, majd etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 245 g 35 (80%). Olvadáspontja 134-136°. b) 4-Hidroxi-3-metil-izoxazolo[ 3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilészter v 40 50 g (0,19 mól) /[(3-metil-5-izoxazolil)-amino]-metilén/-malonsav-dietilésztert gyorsan hozzáadunk heves forrásban lévő 250 ml difeniléterhez. Hét perc után a reakciókeveréket gyorsan lehűtjük. Az 45 oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd az olajos maradék 100 ml metanol hozzáadása után szerinti vegyületet meta-Kitermelés 20 g (48%). 50 kikristályosodik. A cím nolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 150-152°. c) 4-Etoxi-3-metil-izoxazolo[3,4-b]piridin- 5-karbonsav-etilészter 55 22,2 g (0,1 mól) 4-hidroxi-3-metil-izoxazolo[3,4-b]piridin-5- karbonsav-etilésztert feloldunk 150 ml etanolban, és 28 g (0,2 mól) káliumkarbonátot és 31 g (0,2 mól) etiljodidot adunk hozzá. A keveréket 6 óra hosszat keverés közben 60 melegítjük. A forró oldatot szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot metanolból kristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 1,8,2 g (73%). Olvadáspontja 62° 65 d) 4-Butilamino- 3-metil-izoxazolo[ 3,4-b ] piridin-5-karbonsav-etilészter 25 g (0,113 mól) 4-etoxi-3-metil-izoxazolo[3,4-b]-piridin-5-karbonsav-etilésztert feloldunk 100 ml benzolban, és 8 g (0,23 mól) butilamin hozzáadása után az oldatot 12 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyületet ligroinból átkristályosítjuk. Kitermelés 23,5 g (85%). Olvadáspontja 60 . e)3-Acetil-4-butilamino-2-hidroxi-piridin-5--karbonsav-etilészter 300 g (1,08 mól) 4-butilamino-3-metil-izoxazolo[3,4-b]-piridin- 5-karbonsav-etilésztert feloldunk 0,5 liter ecetsavban, majd hozzáadunk 1 g palládiumszenet és a keveréket hidrogénezzük. 24 liter hidrogéngáz felvétele után a reakciót megállítjuk, a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot 7 óra hosszat 100°-on 0,5 liter vízzel keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük, és 3 ízben 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra bepároljuk. Az olajos maradékot átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 216 g (72%). Olvadáspontja 134-136°. f) 4-Butilamino-2-klór-3-(a-klór>vinil-piridin- 5-karbonsav-etilészter 66,5 g (0,24 mól) 3-acetil-4-butilamino-2-hidroxi-piridin-5-karbonsav-etilésztert, 250 ml foszforoxikloridot és 1 ml piridint 3 óra hosszat 40°-on keverünk. Ezután a hőmérsékletet 70°-ra emeljük, és 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. További 3 óra hosszat a keveréket 100 -on keverjük. A foszforoxiklorid maradékát vákuumban eltávolítjuk és a kapott olajat óvatosan telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük, majd 3 ízben 300-300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres réteget egyesítjük, nátriumszulfáton 5
