164485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidino- organikus savak tioloésztereinek előállítására

164485 11 12 elegyében 300 mg palládiumkorommal szobahőmérsékleten katalitikusan redukálunk, a katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, és 5 nátriumhidroxid vizes oldatával semlegesítve 1,50 g 4-guanidino-ciklohexán-l-karbonsav kristályokat (olvadáspont 300 C° felett) kapunk. Sakaguchi reakció: pozitív. -benzoesavhoz, visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd petrolétert adunk hozzá. Az acilklorid-hidroklorid kristályokat szűréssel nyerjük ki. Ezeket a kristályokat 5,98 g p-karbetoxi-tiofenol 13,0 g piridines oldatához adjuk, és a keveréket szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük. Nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatát hozzáadva karbonátsó kristályokat kapunk (olvadáspont 117—120 C°). Ezeket a kristályokat vízben szuszpendáljuk, a pH-értéket 3-ra állítjuk be, azonos mennyiségű etilalkoholt adunk hozzá, és oldódásig melegítjük. Ezután az oldatot lehűtve foszfátsó kristályokat kapunk. Hozam: 5,94 g (az elméletinek 40%^a). Olvadáspont: 188—190 C°. A kiindulási p-guanidino-benzoesavat a 950 637 sz. német szabadalom (CA 53, 6226i) szerint szintetizáljuk: 16,2 g p-amino-benzoesavat, 8 ml vizet, 9,7 ml tömény sósavat és 11,5 g ciánamidot keverünk össze, és 80 C° hőmérsékletre melegítjük. Ezután az oldathoz 50 ml 1 n sósavat adunk, 80 C°-on 30 percig keverjük, és lehűtve kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel nyerjük ki, híg sósavval mossuk, és nátriumkarbonát vizes oldatával semlegesítve 10,1 g p-guanidino-benzoesav kristályt kapunk i(az elméletinek 47,8%-a). Az anyalúgot nátriumkar-, bonáttal semlegesítve további 5,9 g (27,9%) p-guanidino-benzoesavat kapunk. 9. példa: A 4-guanidino-ciklohexán-l-karbonsav p-karbetoxi-tiofenolészterének karbonátja 6 g tionilkloridot adunk 897 mg 4-guanidino-ciklohexán-1-karbonsavhoz, a keveréket szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, a feleslegben levő tionilklorid eltávolítására hexánt adunk hozzá, és a visszamaradó tionilkloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután hűtés mellett a maradékhoz 885 mg p-karbetoxi-tiofenol 4,0 g piridines oldatát adjuk, és a hőmérséklet fokozatosan szobahőmérsékletre való emelése közben 4 óra hosszat keverjük. A reakciókeverékhez nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatát adva karbonátsó kristályokat kapunk. Hozam 351 mg; olvadáspont: 113—115 C°. A kiindulási 4-guanidino-ciklohexán-l-karhonsavat a, következő módon szintetizáljuk: 4-^amino-benzoesavat 60 C° hőmérsékleten 30— 40 atm. nyomáson 5 óra hosszat ecetsavban platinaoxiddal autoklávban katalitikusan redukálva 4^amino-ciklohexán-l-karbonsavat kapunk, amelyből 2 g-ot 1,91 g S-metilnitroizotiokarbamiddal és 0,604 g nátriumhidroxid 23 ml vizes oldatával szobahőmérsékleten éjszakán át reagáltatunk, majd a reakciókeveréket sósavval megsavanyítjuk, a leülepedett kristályokat szűréssel kinyerjük, és vízből átkristályosítva 2,32 g 4-nitroguanidino-ciklohexán-l-karbonsavat ((olvadáspont: 225—229 C°) kapunk. Ezután 3,23 g 4-nitroguamdino-ciklohexán-l-karbonsavat 3,37 g ecetsav és 100 ml metilalkohol 10 10. példa: A p-guanidinofenilecetsav p-karbetoxi-tiofenolészterének karbonátja 15 3,25 g tionilkloridot adunk 325 mg p-guanidino-fenilecetsavhoz, 10 percig 27 C° hőmérsékleten tartjuk, és a felesleges tionilkloridot eltávolítjuk. Ezután 325 mg p-karbetoxi-tiofenol 10 g piridines oldatát adjuk hozzá, keverés 20 mellett a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, és 3 óra hosszat reagáltatunk. A reakciókeverékhez nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatát, adva karbonátsó kristályokat kapunk. 25 Hozam: 85 mg. Olvadáspont: 217—220 C°. Elemanalízis: C% H% N% S% számított: 54,40 5,05 10,02 7,64 30 talált: 54,13 5,71 10,26 7,77 A kiindulási p-guanidino-fenilecetsavat p-nitroguanidino-fenilecetsav (amelyet p-amino-fe-nilecetsav S-metilnitroizotiokarbamiddal történő 35 reagáltatásával készítünk) palládiumkorommal történő katalitikus redukciójával kapjuk. 11. példa: 40 A guanidinokarbonsavak tiolokkal képezett egyéb észtereit az 1—10. példákban leírt eljárásokkal analóg módon készítjük, a vegyületek olvadáspontjait és elemanalízisét az 1. táblázatban adtuk meg. 45 A találmány szerinti vegyületek fehér vagy lényegében fehér színű kristályok, és pozitív Sakaguchi-reakciót adnak. Vízben való oldhatóságuk a só fajtájától függően különböző. A találmány szerinti vegyületek (savakkal 50 képezett sóikat is beleértve) nagy biológiai aktivitásúak, és kórokozókkal, különösen Myxovirus-sal szemben hatásosak. A találmány szerinti vegyületek hatásosak kórokozók által okozott fertőző betegségek, különösen a felső lég-55 utak fertőző betegségeinek terápiájában. Másrészt a találmány szerinti vegyületek kiváló antitripszin hatásúak, és hasznosak az élő szervezetben a tripszinaktiválás által okozott vérzés és a (hasnyálmirigy-gyulladás ellen, vala-60 mint hasznosak a sokknál, mint hemasztatikumok és mint gyulladásgátlók. Az e-guanidinokapronsav p-karbetoxi-tiofenolészterének foszfátjai például 25 y/ml koncentrációban (fiziológiás sóoldatban) tökéletes 65 gátló hatást mutat egy Parainfluenzavirus, a 15 20 40 45 50 55 60 6