164485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidino- organikus savak tioloésztereinek előállítására

164485 13 14 Sendai-vírus (HVJ) által okozott sejtkárosító hatással szemben a gátlást kimutató szűrővizsgálatban; továbbá tökéletes gátló hatást mutat a Sendai-vírus szaporodásával szemben keltetett tojás allantoisz folyadékában 1000 y/tojás dózis esetén. A toxicitás vizsgálatban a fenti vegyület LD50 értéke egerekben (intravénás injekció esetén) 150 mg/kg volt, ez az érték azt bizonyítja, hogy toxicitása kicsi. További példaként a ő-guanidinovalériánsav p-karbetoxi-tiofenolészterének p-toluolszulfonátja 50 y/ml koncentrációban jelentős gátló hatást mutat a Sendaivírus által okozott sejtkárosító hatással szemben. Ez a vegyület (az 1. táblázat 4. sz. vegyülete) tökéletes gátló hatást mutat a Kumamoto-féle A2 influenza vírus szaporodásával szemben keltetett tojás allantoisz folyadékában 1000 y/tojás dózis esetén (mind a hemagglutináció, mind a normál keltetés gátlásában). A fenti vegyület terápiás hatását egereknek A2 influenza vírussal orron keresztül történő fertőzésénél vizsgáltuk. Ha a fenti vegyületet nyolcszor 100—100 mg/kg mennyiségben adtuk a fertőzést megelőző naptól a fertőzés utáni második napig, a nyolcadik napon a túlélési arány 30% volt, ugyanakkor a kontroll csoportnál a túlélési arány 0%. A vegyületek antitripszin hatását a tripszin észterhidrolizáló hatásán vizsgáltuk. A fenti vegyület (1. táblázat 4. sz. vegyülete) 7,5 mmól argininmetilészter p-toluolszulfonát 0,5 y tripszinnel 37 C°-on 30 perc alatt történő hidrolízisét 50%-ban gátolta. Az £-guanidinokapronsav n-amilmerkaptánészterének karbonátja {az 1. táblázat 11. sz. vegyülete) a Sendai-vírus által okozott sejtkárosító hatást 50 y/ml koncentrációban gátolta, és 3,8 X10~4

mól koncentrációban antitripszin hatást mutatott. Az g-guanidinokapronsav n-karbetoxi-tiofenolészterének karbonátja i(.az 1. táblázat 26. sz. vegyülete) a Kumamoto-féle influenza vírus szaporodását gátolta keltetett tojás allantoisz folyadékában 1000 y/tojás dózis esetén, és 7,5X10~5

mól koncentrációban antitripszin hatást mutatott. A 2. táblázat mutatja az 1. táblázat néhány találmány szerinti vegyületének a Sendai-féle parainfluenza vírus által okozott sejtkárosító hatással szembeni gátló hatását. A 3. táblázat mutatja az 1. táblázat néhány vegyületének antitripszin hatását (az 50%-os gátlás koncentrációját). 2. táblázat Vegyület száma Gátlási koncentráció az 1. táblázatban y/ml 16 25 17 100 19 50 21 25 22 20 23 50 24 25 25 100 10 15 20 25 3. táblázat Vegyület száma az 1. táblázatban 50%-os gátlás koncentrációja (mól) 12 13 15 16 18 20 21 29 36 7,>5X10~'Í 1,5X10-3 1,1 xio-4 7,6X10-5 3,8X10-5 7,4X10-5 7,2X10-5 1,0x10-5 3,5 X10"8 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű tioloészterek előállítására, amelyekben A 1—8 szénatomos alkilén-csoport, 30 B p-fenilén-, p-benzilén- vagy 5 vagy 6 tagú kétvegyértékű aliciklikus csoport, a 0 vagy 1, b 0 vagy 1, a + b 1 vagy 2, de 35 az —NH— és a —CO— csoportot legfeljebb 8 szénatom választhatja el, és R 1—8 szénatomos alkil- vagy 1—8 szénatomos karbetoxialkil-csoport, 7 vagy 8 szénatomos aralkil-, ciklohexil- vagy 6—10 szénatomos 40 aromás izociklusos szénhidrogéncsoport, utóbbi három adott esetben karbetoxi-, karbetoxi-(rövidszénláncú)-alkil-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, halogénatommal, alkoxi-, rövidszénláncú acilamido-, rövid-45 szénláncú alkilszulfonil-, karboxil-, merkaptokarbonil-, nitro- vagy karbamoil-csoporttal lehet szubsztituálva, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 50 savhalogenidet, ahol A, a, B, b a fenti jelentésű és X halogénatom, egy {III) általános képletű tiollal, ahol R a fenti jelentésű, reagáltatunk. (Elsőbbség: 1972. augusztus 17.) 2. Eljárás az I általános képlet szűkebb körét 55 képező (XXXVIII) általános képletű tioloészterek előállítására, amelyekben n 3 és 6 közötti egész szám, R' pedig fenil- vagy p-etoxikarbonilfenil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XXXIX) általános képletű savhalogenidet, ahol 60 n a fenti jelentésű és X halogénatom, egy (XL) általános képletű tiollal, ahol R' a fenti jelentésű, reagáltatunk. {Elsőbbség: 1971. augusztus 19.) 3. Eljárás az (I) általános képletű tioloész-65 terek előállítására, amelyekben