164470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(benzaxazol-2-IL)-fenilecetsav- származékok előállítására

164470 15 16 Az éteres kivonatot szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Olajos termék alakjában 44 g (62%) 2-amino-4-etil-benzoesav-etilésztert kapunk. A terméket infravörös és NMR spektrum alapján azonosítjuk. B. lépés: 2-Fluor-4-etil-benzoesav-etilészter 44 g 2-amino-4-etil-benzoesav-etilészter 150 ml tömény sósavoldattal és 150 ml vízzel készített, 0 C° és —5 C° közötti hőmérsékletre hűtött szuszpenziójához lassú ütemben 27,6 g nátriumnitrit 50 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet oldat képződéséig hűtés közben keverjük, majd az elegyhez 70 g (48%) fluorbórsavat adunk. A diazónium-fluorborát csapadékot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. 15,9 g terméket kapunk. A szűrletet alacsony hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. Maradékként nyers diazóniumsót kapunk. A diazóniumsókat 150 C°-on bontjuk. Olajos termék alakjában 6,6 g (14,8%) nyers 2-fluor-4-etil-ben.zoesav-etilésztert kapunk. C. lépés: 2-Fluor-4-etil-benzoesav 22,8 g 2-fluor-4-etü%benzoesav-etilészter, 200 ml etanol és 100 ml 2,5 n vizes nátriumhidroxidoldat elegyét 4 órán át 60 C°-on tartjuk, majd az elegyet vákuumban 'bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, az elegyet szűrjük, és a szűrletet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. 20 g (100%) 2-Fluor-4-etil-benzoesavat kapunk. D. lépés: 2-Fluor-2%hidroxi-4-etil-benzanilid 13,08 g o-amino-fenol 150 ml vízmentes piridinnel készített oldatához jeges hűtés közben 2-fluor-4-etil-benzoilklorid (20,0 g savból tionilkloriddal előállított termék) 30 ml vízmentes benzollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kapott 29,0 g (98%) nyers 2-fluor-2'-hidroxi-4-etil-benzanilidet — amelyet infravörös spektrum alapján azonosítunk — közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. E. lépés: 2-(2^Fluor-4-etil-fenil)-benzoxazol 29,0 g 2-fluor-2'^hidroxi-4-etil-benzanilidet 40 percig Wood-fém fürdőben 240 C°-on tartunk. A terméket lehűtjük, kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot csontszénnel derítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 26,0 g (96,5%) 2-<2-Fluor-4-etil-fenil)-benzoxazolt kapunk. F. lépés: 2-[2-Fluor-4-i(l-bróm-etil)-fenil]-benzoxazol 26 g 2^(2-fluor-4-etil-fenil)-benzoxazol, 19,76 g N-bróm-szukcinimid, 50 mg dibenzoilperoxid és 150 ml széntetraklorid elegyét az N-bróm-szukcinimid teljes elreagálásáig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 16 g (46,9%.) 103—104 C°on olvadó 2-{2j

fluor-4-(l-brómetil)-fenil]-benzoxazolt kapunk. G. lépés: 2d[3-Fluor-'4-4(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionitril 16 g 2-i[2-fluor-4-(l-bróm-etil)-fenil]-benzoxazol, 17 g nátriumciamd és 150 ml vízmentes metanol elegyét 2 órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 25 ml tömény sósavoldatot tartalmazó jeges vízbe öntjük, és a kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 14 g nyers terméket kapunk, amelyet 1000 g szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként metilénkloridot használunk. 3,1 g (23,3%) 2-[3--Fluor-4-j(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionitrilt kapunk. H. lépés: 2-[3-Fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsav 3.1 g 2-[3-fluor-4H(benzox.azol-2-il)-fenil]-propionitril és 25 ml tömény sósavoldat elegyét 1,5 órán át 90 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,64 g (79,7%) 168—171 C°-on olvadó 2-[3-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsavat kapunk. 4. példa: 2-^[4-Benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsav A. lépés: 2%Hidroxi-4-etil-benzanilid 8.2 g o-amino-fenol 70 ml vízmentes piridinnel készített oldatához p^etil-benzoilklorid (10 g p-etil-benzoesav és tionilklorid reakciójával kapott termék) 20 ml benzollal készített oldatát adjuk. Exóterm reakció indul be. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 : 1 arányú benzol-éter elegy és 2,5 n vizes sósavoldat között megosztjuk. A szerves oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 103—105 C°-on olvadó 2'-1

hidroxi-4-etil-benzanilidet kapunk. B. lépés: 2-(4-Etil-fenil)-benzoxazol 10,2 g 2'-hidroxi-4-etil-benzanilidet Wood-fém fürdőben 1 órán át 235—245 C°-on tartunk. A terméket lehűtjük, 1 :1 arányú etanol-éter 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8