164470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(benzaxazol-2-IL)-fenilecetsav- származékok előállítására

164470 17 18 elegyben felvesszük, és az oldatot híg vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk. A szerves oldatot ezután vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1—2% étert tartalmazó petrolétert használunk. 7,3 g i(ll,3%) 84—86 C°-on olvadó 2-(4-etil-fenil)-benzoxazolt kapunk. C. lépés: 2-[4-(l-Bróm-etil)-fenil]-benzoxazol 7,1 g 2-(4-etil-fenil)-benzoxazol 125 ml széntetrakloriddal készített oldatához 6,2 g N-bróm-szukcinimidet és 50 mg benzoilperoxidot adunk. A reakcióelegyet. kb. fél órán át visszafolyatás közben forraljuk, ezalatt az N-bróm^szukcinimid teljes mennyisége reakcióba lép. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 10,1 g (100%) 128—131 C°-on olvadó 2-[4-(l-bróm-etil)-fenil]-benzoxazolt kapunk. D. lépés: 2-[4-(Benzoxazol-2-il)-fenil]-propionitril 2,45 g nátriumcianid 100 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát olajfürdőn 20 C°-ra melegítjük, és az oldathoz 10,0 g 2-{4-(l-bróm-etil)-fenilj-benzoxazolt adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 65—75 C°-on tartjuk, ezalatt az elegy színe vörösesbarnává válik. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket 400 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilénkloridot használunk. 2,2 g (26,8%) tiszta 244-(benzoxazol-2--il)-fenil]-propionitrilt kapunk, amely metilénklorid4iexános átkristályosítás után 116—117 C°-on olvad. E. lépés: 2^4-(Benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsav 1,8 g 2-<[4-(benzoxazol-2-il)^fenil]-propionitril és 20 ml tömény sósavoldat elegyét 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az elegyet zsugorított üvegszűrőn keresztül 200 ml jeges vízbe szűrjük. A kivált csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. A nyers terméket metanolból átkristályosítjuk. 1,5 g (77,5%) 174—178 C°-on olvadó 2-{4-(benzoxazol-2-il)-fenil] -propionsavat kapunk. 5. példa: A 2^[4-i(Benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsav rezolválása A. lépés: 1-izomer 3,0 g 2j[4-(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsav 200 ml 1:1 arányú éter-nmetilénklorid eleggyel készített oldatához 3,0 ml (—)na-metil-benzilamint adunk. A kivált sót kiszűrjük. 4,0 g sót kapunk, amelyet aoetonból ötször átkristályosítunk. Egy-egy átkristályosításhoz 100—150 ml acetont használunk fel. 0,666 g tiszta sót kapunk, amelyet metanol-víz elegyben oldunk, és az oldathoz tömény sósaxoldatot adunk. 0,429 g (28,6%) 175—177 C°-on olvadó l-2-[4-(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsavat kapunk; («)D = = —45,1 ± 0,8°. B. lépés: d-izomer 6. példa: 30 4-(Ben zoxazol-n2-il)-fenil-ecetsav-metilészter Diazometán 75 ml éterrel készített oldatához részletekben 1,0 g szilárd 4-(benzoxazol-2-il)-fenilecetsavat adunk. Nitrogénfejlődés indul 35 meg. 1 óra elteltével a diazometán fölöslegét ecetsavval elbontjuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A sárga, szilárd maradékot metanolból átkristályosítjuk. 0,709 g (67,3%) 109—112 C°-on olvadó 4-(benzoxazol-40 -2-il)-fenil-ecetsav-metilésztert kapunk. Amint már korábban közöltük, az észtereket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. úgy, hogy a szabad savakat, vagy az azok-45 ból képezett savhalogenideket a megfelelő alkoholokkal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással pl. a következő észtereket állíthatjuk elő: 50 4-(benzoxazol-2-il)-2-fluor-fenil-ecetsav-etilészter, 2-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsav-allilészter, 2-fluor-4^(benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsav-etinil-53 észter, 2-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-eoetsav-ciklo-propilészter, 2-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenilj

ecetsav-fenilészter, 60 2-fluor-4^(benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsav-o-tolilészter, 3-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsav-p-karboxifenilészter, 3-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsav-o-karb-65 oxamidofenilészter, 10 15 20 25 30 35 40 A fenti átkristályosítási műveletekben kapott anyalúgból elkülönítjük a d-izomerben feldú-1S sült 2-f4-i(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsavat. 2,0 g így kapott termiek, 2,5 g cinchonidin és 500 ml kloroform elegyét oldat képződéséig melegítjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. Sárgásfehér szilárd anyagot kapunk, amelyet 20 aoetonból ötször átkristályosítunk. A kapott 1,6 g sót 'benzol-éter elegy és híg vizes sósavoldat között megosztjuk, és a szerves fázisból elkülönítjük a d-2-[4-(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsavat. Metanol-víz elegyből végzett átkristályo-25 sítás után 0,692 g (49%) 175—178 C°-on olvadó tiszta terméket kapunk; te)o•= +44,2±0°. 9