164470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(benzaxazol-2-IL)-fenilecetsav- származékok előállítására

13 164470 14 -diklór-benzoxazolból, illetve 4-(benzoxazol-2-il)-1-bróm-benzociklobuténből indulunk ki, 4-(7-~klór-benzoxazol-2-il)-fenil^acetonitrilt, 4-(5,7-diklór-benzoxazol-2-il)-fenil^acetonitrilt, illetve 4--(benzoxazol-2-il)-l-ciano-benzociklobutént kapunk. E. lépés: 2-Fluor-4^(benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsav 2,0 g 2-fluor-4^(benzoxazol-2-il)-fenil-acetonitril 30 ml tömény sósavoldattal készített oldatát 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet zsugorított üvegszűrőn keresztül 200 ml vízbe szűrjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. Etanolos átkristályosítás után i0,256 g (11,6%) 213—216 C°-on olvadó 2-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsavat kapunk. Ha a fenti reakcióban 2-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-acetonitril helyett 4j(7-klór-be.nzoxazol-2-il)-f enil^acetonitrilből, 4H(5,7-diklór-benzoxazol-2-il)-fenil^acetonitrilből, illetve 4-(benzoxazol-2-il)-l-ciano-benzociklobuténből indulunk ki, 4-(7-klór-benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsaiv.at (op.: 225—229 C°), 4-(5,7-diklór-benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsavat <op.: 205—210 C°), illetve 4-(benzoxazol-2-il)-benzociklobutén-l-karbonsavat kapunk. 2. példa: 3-Fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsav A. lépés: 2'^Hidroxi-2-fluor-p-toluanilid 3,3 g o-amino^fenol 50 Emi vízmentes piridinnel készített oldatához 4 g 2-fluor-p-toluüklorid (3,3 g 2-fluor-p-toluilsavból és 25 ml tionilkloridból előállított termék) 25 ml benzollal készített oldatát adjuk. Exoterm reakció indul be. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 2,5 n vizes sósavoldat és 1 : 1 arányú kloroform-metilénklorid elegy között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 181— 183 C°-on olvadó 3,7 g (68,3%) 2'-hidroxi-2--fluor-p-toluanilidet kapunk. B. lépés: 2-(2-Fluor-4-metil-fenil)-benzoxazol 3,5 g 2'-hidroxi-2^fluor-p-toluanilidet 250 C°ra előmelegített Wood-fém fürdőbe helyezünk, és a kiindulási anyagot 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A terméket lehűtjük, kloroformban felvesszük, és a kloroformos oldatot híg vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 2,7 g nyers terméket 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilénkloridot használunk. 2,2 g {67,8%) tiszta 2-(2-fluor-4-metil-fenil)4>enzoxazolt kapunk; op.: 115—• 117 C°. C. lépés: 2-(2-f luor-4-brómmetil-f enil)-benzoxazol D. lépés: 3-Fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-aoetonitril 1,0 g 2-(2-fluor-4-brómmetil-fenil)-benzoxazol 50 ml vízmentes metanollal készített elegyéhez jeges hűtés közben 1,5 g nátriumcianidot adunk. A reakcióelegyet 10 percig hűtés közben keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, végül gőzfürdőn melegítjük. A kiindulási anyag feloldódik. 5 perces forralás után a reakcióelegyet lehűtjük, mintegy 25 ml végtérfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot 100 ml jéghideg 2,5 n vizes sósavoldatba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. 0,73 g (60%) nyers 3-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-nacetonitrilt kapunk. E. lépés: 3-Fluor-4-(benzoxazol-2-il)-f enil-ecetsav 0,7 g nyers 3-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-acetonitril és 30 ml tömény sósavoldat elegyét 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet zsugorított üvegszűrőn keresztül jeges vízbe szűrjük, és a kivált csapadékot leszűrjük. 0,65 g nyers terméket kapunk. A 'nyers terméket 50—60 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal összekeverjük, az elegyhez kevés csontszenet adunk, majd az elegyet szűrjük. A szűrletet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,205 g (27,2%) 207—211 C°-on bomlás közben olvadó 3-fluor-4-J(benzoxazol-2-il)-fenil-eoetsavat kapunk. 3. példa: 243-fluor-4-(benzoxazol-2-il)^fenil]-propionsav A. lépés: 2-Amino-4-etil-'benzoesav-etilészter 59,4 g 4-etil-antranilsav és 1000 ml etanol elegyét száraz sósavgázzal telítjük, majd az elegyet éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot éter és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5,0 g 2-(2-fluor~4-rnetil-fenil)-benzoxazol 200 ml széntetrakloriddal készített oldatához 4,5 g 10 N-bróm-szukcinimidet és 50 mg dibenzoilperoxidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át viszszafolyatás közben forraljuk, a szukcinimidet kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítjuk. 30 g 15 (44,5%) 170—173 C°-on olvadó 2-(2-fluor-4--brómmetil-fenil)-benzoxazolt kapunk. 7