164470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(benzaxazol-2-IL)-fenilecetsav- származékok előállítására

164470 35 C. lépés: 4-(Benzoxazol-2-il)-iof-metil-fenil-ecetsav 10 ml 2 mólos etanolos káliumhidroxid-oldathoz keverés közben 3,37 g (0,01 mól) 4-f(benzoxazol-2-il)-«-metil-fenil-acetoecetsav-etilésztert adunk. A reakcióelegyet mtrogénatmoszférában 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és az etanol főtömegét vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 30 ml vizet, majd 10 ml 2,5 n vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet éterrel négyszer extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 4-(Benzoxazol-2-il)4ot-metil-fenil-eoetsavat kapunk. Hasonló módon alakítjuk a 4-(benzoxazol-2--il)-2^(vagy 3)-fluor-fenil-acetoecetsav^etilésztert 4-(benzoxazol-2-il)-2^(vagy SJ^fluor-fenil-ecetsavvá. Ha az A. lépésben 2-(o-bróm-fenii)-benzoxazol helyett 2-<(p-bróm-o-iluor-fenil)-benzoxazolból indulunk ki, 3-fluor-4^(benzoxazol-2-il)-fenil-aeetoecetsav-etilésztert kapunk. A terméket a B. lépésben leírt módon 3-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-ta-metil-fenil-acetoecetsav-etilészterré alakítjuk, majd a kapott vegyületből a C. lépésben ismertetett eljárással 2-[3-fluor-4-<benzoxazol-2~ -il)^íT-metil-fenil]-propiansavat állítunk elő. 6. Karboxil-csoport kialakítása benzoxazol-fenil-magnéziumhalogeniden keresztül: A folyamatot a 4. reakcióegyenlet írja le. Az eljárást ismert módon, Grignard-reakció útján hajtjuk végre. A savat pl. úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő a-halogén-alifás sav észterét — célszerűen «-klór-propionsav-etilésztert vagy «-klór-ecetsav-etilésztert — Grignard-reagenssel kezeljük, majd a termékből lehasítjuk az észter-csoportot. 7. Karboxil-csoport kialakítása (XX) általános képletű vegyületeken (a képletben Hal halogénatomot jelent, R2, R3 és T jelentése a korábbiakban megadott): A (XX) általános képletű halogénvegyületeket savas közegben — előnyösen legalább 90%os, célszerűen legalább 96%-os kénsavoldatban — szénmonoxiddal reagáltatjuk, majd a terméket vízzel elbontjuk. A szénmonoxidot gáz alakban vezethetjük a reakcióelegybe, vagy magában a reakcióelegyben is előállíthatjuk (pl. hangyasavból). A reakcióban savként előnyösen erős, lényegében vízmentes ásványi savakat, pl. kénsavat, polifoszforsavat, pirofoszforsavat vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk; célszerűen tömény kénsavoldat jelenlétében dolgozunk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten, célszerűen jégfürdő hőmérsékletén hajtjuk végre. Egyes esetekben a reakciót magasabb hőmérsékleten is végrehajthatjuk, ekkor azonban zárt edényt kell használnunk. Oldószerként bármilyen közömbös anyagot (pl. vízmentes foszforsavat) alkalmazhatunk, előnyösen azonban oldószerként magát a savat használjuk. A reakciót 36 atmoszférikusnál nagyobb nyomáson is végrehajthatjuk hidrogénfluorid és szénmonoxid gázeleggyel. 8. Karboxil-csoport kialakítása olefinek hidro-5 karboxilezésével: Az (I) általános képletű savakat pl. a (XXI) általános képletű olefinek — ahol R2 és R3 jelentése a korábbiakban megadott — hidrokarboxilezésével is előállíthatjuk. A reakciót ismert módon, pl. a halogenidek karboxilezésénél leírt módszerekkel hajtjuk végre. 9. Karboxil-csoport kialakítása telítetlen savak hasításával (Vasentroff-reakció): 15 A folyamatot az 5. reakcióegyenlet írja le. A képletekben R2

, R3 és T jelentése a korábbiakban megadott. (C) Benzoxazol-fenil-ecetsavak előállítása egyéb reakciókkal 20 55 A reakciót a 6. reakciósorozatban foglaljuk össze. Az egyes számok jelentése a következő: 1: Külső csoport lehasítása az ecetsav-oldallánc-25 ról, azaz la: alkoholok redukciója, vagy lb: halogenidek redukciója. 2: Olefinek redukciója 3: Fluor beépítése a fenil-gyűrűbe 30 3a: Schiemann-reakcióval, vagy 3b: szabad gyökös reakcióval. Az alábbi példákban az (I) általános képletű vegyületek külső csoport lehasítása útján történő előállítását ismertetjük. 35 19. példa: 2- [4j

(Benzoxazol-2-il)-fenilj-pr opionsav 40 A. lépés: 2-(p-Etil-fenil)-benzoxazol 15,1 g p-etil-benzoesav, 11,0 g o-amino-fenol és 0,5 g bórsav elegyét nitrogénatmoszférában 2 órán át 205—'210 C°-on keverjük, és a kép-45 ződő vizet folyamatosan kidesztilláljuk a rendszerből. Az ömledéket mintegy 120—130 C°-ra hűtjük, és kismennyiségű (25—30 ml) dimetilformamidbain oldunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 100—150 ml vízzel elegyítjük, 50 és a kivált nyers 2H(p-etil-fenil)-benzoxazolt kiszűrjük. A terméket vizes-etanolos átkristályosítással tisztíthatjuk. B. lépés: 4'-(Benzoxazol-2-il)-acetofenon 14 g 2^(p-etil-fenil)-l>enzoxazol, 25 g rnagnéziumszulfát-heptahidrát és 300 ml víz elegyéhez keverés közben, 65—70 C°-on részletekben, «3—4 óra alatt 24 g finoman elporított kálium-60 permanganátot adunk. A meleg reakcióelegyet toluollal négyszer extraháljuk. A toluolos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként nyers 4'-(benzoxazol-2--il)-acetofenont kapunk, amelyet vizes etanolos 65 kristályosítással tisztíthatunk. 18